 2019-11-22 12:19 本文来自微信公众号：药明康德（WuXiAppTecChina） 白血病是一种恶性血液病，是威胁人类生命的常见癌症之一。在19世纪之前，它几乎是不治之症。但是有一种白血病，却偶尔被人们称为“最轻”的病。这种常见于中老年患者的惰性肿瘤发展缓慢，患者往往无明显症状，不影响正常生活，而这种相对正常的状态可能保持几年、十几年甚至更长。 它就是慢性淋巴细胞白血病（CLL）。在欧美国家，慢淋是最常见的白血病类型，大约占白血病总体数量的25%～30%。虽然慢淋在亚洲人群里发生率相对较低，但是随着公众对健康的关注度越来越高，慢淋的检出率及诊断率也在逐步上升。今天，我们一起回顾下慢淋被发现以来人类面对它的抗争史。 图片来源：VashiDonsk at the English Wikipedia [CC BY-SA 3.0 (http:///licenses/by-sa/3.0/)] "对症下药“不容易 慢淋其实只是一个统称，下面还有不同的分型。医学界普遍认为慢淋大致可分两类：有一种生长非常缓慢，患者在很长一段时间里不需药物治疗，只需定期找医生随诊；另一种则生长更快也更严重。这两种类型的白血病细胞看起来很相似，但实验室测试就可看出区别：慢淋细胞中，两种特定蛋白质含量较低的白血病生长速度较慢，且有更好的长期预后。 慢淋的常见形式始于B淋巴细胞，但还有一些罕见类型的白血病与慢淋有一些共同的特征，它们包括前淋巴细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病和毛细胞白血病。 在确定疾病细分类型之后，才可按照不同类型、分期和危险分层制定相应治疗策略。到目前为止，慢淋唯一可根治的手段就是异基因造血干细胞移植，但不幸的是，大多数患者并不适用这种治疗手段，因为它高风险、高投入，另有很多患者因为年龄、身体状况、供者等各方面原因，根本没条件接受这样的治疗。因此对大多数慢淋病人来说，治疗的目标不是根治，而是带病生存，能够长期维持在一个比较好的生活状态。 近年来，慢淋治疗有了非常大的突破，已经从传统的化疗走向了以靶向治疗为主的时代，还有层出不穷的新型治疗方案正改变着慢淋治疗的版图。 BTK抑制剂 说到慢淋的靶向疗法，就不得不提BTK抑制剂的名字。前面我们说到，慢淋常见起始于B淋巴细胞，而BTK正是B细胞受体信号通路的关键组成部分。科学家们证实，在慢淋的癌细胞里，BTK蛋白的水平出现异常升高。于是，针对BTK这个靶点开发抑制剂，就成了新药研发人员顺理成章的主攻方向。 目前，有两款BTK抑制剂是当之无愧的明星。第一款叫做亿珂（ibrutinib，商品名Imbruvica），最初由潘峥婴博士团队参与研发。这款药物的诞生之旅可谓一波三折，在过去的文章中我们已做过详细回顾，这里不再赘述。2014年，美国FDA批准它治疗慢淋。长期随访结果表明，这款药物能带来极高的缓解率——在已经接受过其他药物治疗，但病情不见好转的患者中，它的缓解率高达89%，中位无进展生存期长达52个月。对于这些原本无药可治的患者来说，亿珂意味着他们可以彻底告别对化疗的依赖。在中国，它也已被纳入医保之中，造福更多患者。 另一款BTK抑制剂则是上周刷屏的泽布替尼（zanubrutinib，商品名Brukinsa）。由百济神州带来的这款新药是FDA批准的首款中国本土原研抗癌药，有望治疗多种血液癌症，慢淋也是其中之一。与亿珂一样，最初它获批的适应症都是套细胞淋巴瘤。在中国，其治疗慢淋的申请已获受理。相信不久后，慢淋也会成为其适应症之一。 今日，阿斯利康（AstraZeneca）公司的BTK抑制剂Calquence（acalabrutinib）也获得了FDA批准，治疗慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤。 BTK是BCR信号通路的关键组成部分(图片来源：参考资料[1]) 瞄准更多靶点 以上提到的BTK，只是慢淋治疗领域的一个靶点。随着科研的进步，更多重要靶点被发现，也有一些新的重磅药物应运而生。 与BTK类似，PI3K蛋白在多种B细胞恶性肿瘤中也存在过度表达的现象。PI3K可参与多种信号传递，影响人体新陈代谢、细胞生长和增殖等关键细胞功能的调控。抑制PI3K不仅会影响BCR信号通路，还会对炎症、细胞信号传导和血管生成产生抑制，从而影响与肿瘤增殖有关的微环境。 FDA于2014年批准上市的Zydelig（idelalisib）是第一代口服PI3K-delta抑制剂，治疗复发/难治性慢淋，临床活性显著。Zydelig可诱导细胞凋亡、抑制恶性B细胞系/原发肿瘤细胞系增殖，还能阻断多种信号通路，降低肿瘤细胞的生存能力。 2018年上市的Copiktra（duvelisib）是一款口服PI3K-delta和PI3K-gamma双重抑制剂，用于治疗此前至少使用两种其它疗法的成人复发/难治性慢淋。其对PI3K-delta的抑制导致恶性肿瘤细胞凋亡，而对PI3K-gamma的抑制则减少了肿瘤微环境中支持细胞的分化和转移。 2016年上市的Venclexta（venetoclax）则是FDA批准的一种首创、口服、选择性B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂。BCL-2在细胞凋亡中发挥重要作用，可阻止一些细胞（包括淋巴细胞）的凋亡，并且在某些类型癌症中过度表达，与耐药性的形成相关。Venclexta旨在选择性抑制BCL-2的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，达到治疗肿瘤的目的。 2019年03月，FDA授予Venclexta突破性疗法认定，联合Gazyva（obinutuzumab）作为一种固定疗程的组合方案，用于未经治疗的慢淋成人患者。之前，Venclexta在美国已被授予了4次突破性疗法认定。 多管齐下，齐头并进的疗法 除了以上这些小分子靶向药，慢淋的治疗还有一个重要组成部分，那就是单克隆抗体疗法。 用于治疗慢淋的单抗可根据其靶向蛋白分为不同的类型。CD20抗原这种B细胞分化抗原，在95%以上的B细胞性淋巴瘤中表达，而在造血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中不表达。正因如此，许多的重要单抗药物选取CD20抗原为靶点，如Rituxan（rituximab）和Arzerra（ofatumumab），二者均已成为治疗慢淋的主要药物。 Rituxan通常与化疗或靶向药物一起使用，作为初始治疗或二线治疗的一部分，但也可以用于病情严重而无法承受化疗的患者。自1997年上市以来，该药一直在全球抗癌领域发挥重要作用。它的成功，也引领着以CD20为目标的单抗药物不断迭代。例如2009年美国上市，作为第二代CD20单抗代表的Arzerra。它由鼠源或人鼠嵌合抗体变为了全人源，其结合的表位也与Rituxan不同，主要用于对其它治疗或其它单抗不再有反应的情况。而2016年美国上市的Gazyva属于第三代CD20抗体，与Rituxan和Arzerra相比，它杀死慢淋细胞更直接、作用更强，并且早期试验已证实了该药可快速将B细胞从外周血细胞中清除出去。Gazyva可与化疗药物氯霉素或靶向药物亿珂一起作为慢淋初治疗法，也可单独治疗复发或对其它治疗无反应的慢淋。 除了上述几种单抗，还有针对CD52抗原的单抗药物Lemtrada（alemtuzumab），以及靶向CD22、主要治疗毛细胞白血病（HCL）的Lumoxiti（moxetumomab）。HCL广义上仍为一种特殊类型的慢淋。Lemtrada是人源化单抗，与表达CD52的细胞结合后，通过抗体依赖的溶解作用破坏白血病细胞，被用于治疗对烷化剂和氟达拉滨耐药的进展期慢淋，单药有效率为21%~33%。Lumoxiti是由阿斯利康开发的一种首创的抗CD22重组免疫毒素，有望为复发性或难治性HCL患者群体带来一种创新的治疗选择。去年公布的一项中位随访16.7个月的3期临床数据表明，在80例既往已接受至少2种疗法治疗的复发性或难治性HCL患者中，也取得了75%的客观缓解率（OR），其中完全缓解率（CR）为41%，持久的CR率（主要终点）为30%。考虑到这些患者的治疗史，能取得这样的数据，实属难得。 前瞻：精准治疗将是未来之光 总体上看，治疗慢淋的药物研发进展迅速，过去这些年出现了一系列新的靶向疗法，彻底改变了慢淋的治疗方式，使曾经的标准疗法——化学免疫疗法的应用逐渐减少。当然，药物长期使用带来的毒性甚至耐药性也在所难免，所以对于新一代药物及组合疗法的挑战是，尽量减少患者的药物暴露时间和相关的毒性风险，同时还需要深度和持久的应答以限制抗药性的产生。 随着测序应用于研究白血病，科学家越来越意识到，白血病是由一系列基因组突变造成的，所以对每个病人进行测序，精准了解每个个体的特殊致病基因，更有利于“有的放矢”地对病人进行分类确诊和治疗，这也是未来临床治疗策略的发展趋势。 参考资料： [1] Sabine Ponader, et al., (2014). Bruton's Tyrosine Kinase: From X-Linked Agammaglobulinemia Toward Targeted Therapy for B-Cell Malignancies. J Clin Oncol, 10.1200/JCO.2013.53.1046 [2] The Wild Story Behind A Promising Experimental Cancer Drug. Retrieved December 7, 2018, from https://www./sites/davidshaywitz/2013/04/05/the-wild-story-behind-a-promising-experimental-cancer-drug/ [3] 打造一“键”封喉的共价抗癌药——专访北大深圳研究生院潘峥婴博士. Retrieved December 7, 2018, from https://www. [4] Richard R. Furman, Pin Lu, Menu Setty, Ailin Guo, et al. Ibrutinib Resistance in Chronic Lymphocytic Leukemia. May 28, 2014. DOI: 10.1056/NEJMc1402716 [5] Richard Lemal and Olivier Tournilhac. State-of-the-art for CAR T-cell therapy for chronic lymphocytic leukemia in 2019， Journal for ImmunoTherapy of Cancer, volume 7: 202 (2019) [6] Johnson & Johnson, Pharmacyclics, Inc. Breakthrough Drug Wins FDA Approval. Retrieved December 7, 2018, from https://www./article/releases/johnson-and-johnson-pharmacyclics-inc-breakthrough-drug-wins-fda-approval-/ [7] The drug that may make chemo a thing of the past. Retrieved December 7, 2018, from https://www./publications/conquest/spring-2014/the-drug-that-may-make-chemo-a-thing-of-the-past.html [8] Zanubrutinib诞生记：首获FDA突破性疗法认定的本土抗癌药 Retrieved 2019 https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649981373&idx=1&sn=8ef4a8d26f2cd934050ddc0c6f4a91d4 [9] What Is Chronic Lymphocytic Leukemia? Retrieved October 29, 2019, from https://www./cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-慢淋.html [10] Targeted Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved October 29, 2019, from https://www./cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/treating/targeted-therapy.html [11] Monoclonal Antibodies for Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved October 29, 2019, from https://www./cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/treating/monoclonal-antibodies.html [12] 洞见 | 慢性淋巴细胞白血病治疗药物浅析Retrieved October 29, 2019, from http://www.sohu.com/a/328587686_387211 [13]孙财, 桑威, 徐开林. 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法治疗慢性淋巴细胞白血病的研究进展 [J] . 国际输血及血液学杂志,2019,42(2): 139-142. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-419X.2019.02.009 本文来自微信公众号：药明康德（WuXiAppTecChina） |
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