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说起“溶瘤”，大家并不陌生，通常采用对肿瘤细胞有趋向性治疗的(溶瘤)病毒，从而导致肿瘤细胞裂解和或死亡。但溶瘤细胞的病毒仍是潜在的病原体，制造、储存和临床应用必须特别谨慎；目前，只有一种溶瘤病毒即T-VEC，被FDA批准，可局部应用于无法手术的黑色素瘤患者。因此，对非病毒溶瘤方法的需求日益凸显。 近日，《Nature Reviews Clinical Oncology》杂志发表了关于非病毒溶瘤方法治疗肿瘤的研究进展，今日洋葱课堂带大家走入非病毒溶瘤的世界，讲解一下非病毒溶瘤的治疗方法。 半分钟读全文
什么是非病毒溶瘤 ？ 非病毒诱导的溶瘤作用，定义为局部施用化学或物理疗法(不包括放疗)以破坏恶性病变，可与溶瘤病毒产生相似的作用，引起局部细胞及组织坏死，募集免疫细胞，促进全身抗癌免疫反应，防止肿瘤局部复发，并介导远处转移肿瘤的消退。 非病毒溶瘤包括肿瘤内应用细胞毒物、光动力治疗、激光治疗、微波、射频或光热消融、高强度聚焦超声和冷冻治疗等，接下来我们逐一讲解。 非病毒溶瘤过程示意图 图片来自参考文献1 物理方法 包括激光消融，微波消融，射频消融，光热消融和高强度聚焦超声（HIFU），引起肿瘤组织的高温损伤和或死亡。HIFU还可以通过空化损伤，对细胞内结构造成不可逆的损害，从而导致肿瘤细胞死亡。 冷冻疗法 冷冻疗法通过对目标病变施加一个或多个冻融循环来诱导溶瘤，即以低温诱导组织坏死，可通过内窥镜或经皮方法进行操作。冷冻疗法可导致T细胞反应相关基因(CD4、CD8、ITGAX (CD11C)、GZMA)的局部表达增加，改善CD8与FOXP3的比率，因此，有证据表明，这种形式的溶瘤可以刺激局部免疫反应。 不可逆的电穿孔 不可逆的电穿孔是溶瘤的另一种纯物理方法，高压电脉冲通过电极传递至肿瘤，从而引起膜破裂并诱导溶瘤。最新研究表明，不可逆的电穿孔消除了肿瘤内免疫效应物，从而可能将肿瘤微环境（TME）从一种免疫抑制状态“复位”，使募集的免疫细胞发挥抗肿瘤效应。 溶瘤中免疫原性细胞死亡 图片来自参考文献1 电化学疗法 通过电穿孔来促进抗癌药物进入癌细胞，也就是将电极引入肿瘤组织，然后施加短而强烈的电脉冲，由于细胞膜的瞬时通透性，使得细胞毒性药物能够进入肿瘤细胞（例如顺铂或博来霉素），进而杀伤肿瘤细胞，局部电穿孔可以增强抗癌药物的免疫原性，刺激系统的抗肿瘤免疫反应。 光动力疗法 用特定波长的光照射肿瘤部位，使选择性聚集在肿瘤组织的光敏药物活化，引发光化学反应，产生细胞毒性作用，从而导致肿瘤细胞死亡。使用光敏剂8-甲氧基补骨脂素和紫外线照射进行的体外光动力疗法，被FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤及Sezary综合征。 局部注射细胞毒药物 通过直接注射或“化学栓塞”技术将细胞毒性药物注射入肿瘤，引起肿瘤细胞坏死。该方法的一个变体，钇-90 (90y)放射栓塞，可用于治疗原发性肝癌和肝转移癌的患者。 非病毒溶瘤与免疫 每种类型的非病毒溶瘤会导致不同类型的细胞应激和组织破坏，并产生不同的免疫学结果。免疫原性溶瘤作用通过破坏免疫抑制细胞和释放与免疫危险相关的分子模式（danger-associated molecular patterns）而引发局部抗肿瘤免疫反应，从而招募免疫细胞。 通过溶瘤疗法的直接和间接免疫刺激，溶瘤可以刺激抗癌免疫力 图片来自参考文献1 多项临床前和临床研究正在将局部非病毒溶瘤方法与全身免疫治疗或局部给予免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用。 a：基于局部免疫刺激可使肿瘤细胞对后续免疫治疗敏感的基本原理，可以将局部溶瘤与全身免疫治疗（尤其是与免疫检查点抑制剂）结合使用。b：将局部溶瘤与局部给予的免疫检查点抑制相结合，其基本原理是在肿瘤内激活免疫应答足以触发全身效应。可以通过局部注射，作用于模式识别受体或细胞因子受体的免疫检查点抑制剂或免疫刺激剂，来达到这种效果。 图片来自参考文献1 洋葱小结 非病毒溶瘤作用可减轻肿瘤对整个生物体的免疫抑制作用，理想的非病毒溶瘤方法应以发生局部免疫反应的方式重塑肿瘤微环境（TME），从而将肿瘤转化为其自身的“疫苗”。
参考文献 [1] Kepp O,Marabelle A,Zitvogel L.Oncolysis without viruses - inducing systemic anticancer immune responses with local therapies.Nat Rev Clin Oncol 2019;:.DOI:10.1038/s41571-019-0272-7. |
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