【文章发表】再发JTO！吉因加1021 panel 助力罕见双ALK融合患者临床获益！

11月20日, 广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科孔晋亮教授团队与北京吉因加基因研究院的合作成果，在国际学术期刊 Journal of Thoracic Oncology（IF=12.46）线上发表。研究团队在1021panel-NGS检测助力下, 首次在肺腺癌患者中发现PRKCB-ALK融合，组织和血液双样本检测均显示该患者存在独特的双ALK融合突变：EML4-ALK和PRKCB-ALK。研究结果表明：存在少见ALK融合形式的双ALK融合突变患者，依然可以从ALK抑制剂治疗中获益。

论文题目：Coexistence of a Novel PRKCB-ALK, EML4-ALK Double-Fusion in a Lung Adenocarcinoma Patient and Response to Crizotinib

见刊日期：2019年11月20日

期刊名称：Journal of Thoracic Oncology

影响因子：12.46

导读

ALK融合是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的驱动突变，约存在于5%的NSCLC患者中，此部分患者可以从ALK抑制剂治疗中获益。ALK融合存在多种伴侣基因，除了常见的EML4-ALK之外，已经有超过20种ALK融合伴侣基因在NSCLC中被报道，携带少见ALK融合伴侣基因（如BCL11A、BIRC6、SRBD1等）的患者依然可以从ALK抑制剂治疗中获益。因此，临床检测ALK融合需全面，以防漏检一些少见的ALK融合伴侣形式。NGS方法通过全面覆盖ALK融合相关位点，可同时检测常见ALK融合和未知少见ALK融合，不放过任何治疗机会。本次为大家介绍的案例成果，正是临床通过1021panel-NGS检测发现了罕见的双ALK融合形式，为患者找到靶向用药机会的同时，通过肿瘤基因数据挖掘形成临床学术产出。

研究介绍

借助1021panel-NGS检测，我们在一名44岁男性、吸烟的肺腺癌患者的肿瘤组织及血液中均发现了EML4-ALK和PRKCB-ALK双ALK融合基因。整个案例的诊疗过程如下：

Ø 2018年12月，患者因咳嗽，咳痰入院。CT显示左肺下叶肿物伴左肺门及纵隔淋巴结转移。结合病理诊断及免疫组化，最终诊断为左肺腺癌（T3N3M0，IIIc）。

Ø 为明确患者分子突变情况，使用1021panel进行检测，在患者的组织和血液样本中均发现EML4-ALK和PRKCB-ALK双ALK融合基因。

Ø 因双ALK融合肺腺癌患者比较罕见，根据既往报道情况患者于2018年12月开始接受克唑替尼治疗（250毫克，每日两次）。鉴于病例特殊，患者一月之后复查，病灶明显缩小，达到部分缓解（PR）。如图1所示。

图1  克唑替尼治疗前后影像对比

Ø 2019年5月6日，患者复查发现病灶较前增大。为明确耐药原因、寻找下一步治疗方案，临床再次送检血液样本进行1021panel检测，再次检出EML4-ALK融合。经过与患者的沟通改用色瑞替尼治疗。至发文时患者已经色瑞替尼治疗两个月（表1）。

表1  耐药前后血液样本的突变情况

研究讨论

随着精准医疗时代的到来，NGS检测成为临床常规辅助手段之一，这使得越来越多的罕见病例被发现报道。本案例中EML4-ALK和PRKCB-ALK双ALK融合基因肺腺癌患者的首次报道，为PRKCB-ALK这个新的ALK融合可能对克唑替尼敏感提供了证据。

PRKCB是16号染色体上编码蛋白激酶C家族的基因，该基因参与多种细胞功能，且可能与肿瘤的形成和发展有关，PRKCB已经被证实在人的肺上皮细胞和非小细胞肺癌细胞中均有表达。对于这个新的PRKCB-ALK融合，融合断点出现在PRKCB基因2号内含子内，使得PRKCB基因的启动子区域得以保存，而常规ALK基因断点多出现在19号外显子附近，使得ALK基因的胞内激酶结构域完整保存（图2），因此PRKCB-ALK这个新的融合基因可能在肺癌中表达。虽然EML4-ALK融合突变提示克唑替尼治疗敏感，但通过对比克唑替尼治疗前后检出突变的变化（表1），我们可以得出PRKCB-ALK融合也同样是该患者对克唑替尼治疗敏感的原因。根据既往报道以及该案例的耐药监测结果，我们猜测，对于双ALK融合的肺腺癌患者，一个ALK融合基因的消失可能会影响ALK抑制剂治疗效果。

图2  PRKCB-ALK融合基因的融合位点

双ALK融合的肺腺癌患者在真实世界中极为罕见，几乎每一例都是“无先例可循”，这需要临床研究者根据患者的基因分子特征、临床特征以及类似报道的综合分析做出治疗决策。本案例表明，基于1021panel-NGS检测能够有效检测ALK融合，吉因加全面的1021panel设计能够帮助临床发现少见伴侣基因，为患者找到靶向用药机会的同时兼顾临床基因数据挖掘。

吉因加致力于成为最值得信赖的肿瘤基因大数据服务平台，期待与临床专家的持续合作，让1021panel发挥出最大的临床价值，服务肿瘤患者，加速学术产出。

参考文献：J. Luo, D. Gu, H. Lu, S. Liu, J. Kong, Coexistence of a Novel PRKCB-ALK, EML4-ALK Double-Fusion in a Lung Adenocarcinoma Patient and Response to Crizotinib, Journal of Thoracic Oncology 14(12) (2019) e266-e268.