CLL可以“懒惰”，而我们从不！

CLL

2019-04-23

当我伴着晚风走在回家的路上，随手刷一下朋友圈，体验一下朋友们的快乐。杨大夫的朋友圈里总是可以看到“CLL”“淋巴瘤”的字样。CLL、淋巴瘤越来越被大家重视，作为一个淋巴瘤医生着实高兴。有那么多同道一起守护我们的病患，自己也觉得心情轻松了很多。

今天偶读一篇CLL科普小文，发现大家对CLL还是有很多误解。科普不易呀，又要通俗易懂，又要传递正确专业的信息。

所以今天，我也努力达成精准和易懂，和大家再讲一讲：

• 慢性淋巴细胞白血病（CLL）发生于一个相对成熟的B细胞阶段，因而疾病的发展相对来说较为缓慢，早期大多没有什么症状。这些癌变B细胞在骨髓和外周的淋巴系统中大量增殖，挤得其他血细胞无处安家，最终导致病情恶化。

杨大夫：

CLL恶化应该是指CLL活化，国际慢淋工作组对慢淋活化有明确的定义，这也是目前公认的CLL需要开始治疗的指征。CLL活化可不是简单的B细胞挤占其他细胞的问题。

首先CLL细胞在骨髓中多量增殖，造成正常造血受抑制，进一步堆积到外周血、淋巴结以及肝脾。骨髓中LCLL快速增殖造成细胞减少，外周血内堆积造成淋巴细胞增多，肝脾堆积造成器官肿大。有时候也会发生免疫异常，CLL细胞产生自身抗体，引发自身免疫性血细胞减少，而不能被常用的激素等治疗手段控制。还有一些肿瘤消耗性症状等，这些统统都是疾病活化的表现。

• 一般来说，CLL是比较“迟钝”的，生长十分缓慢，也不会给病人带来太大的痛苦，大约有三分之一的患者甚至永远都不需要治疗。但有些患者病情会特别凶险，预期生存期仅有3-4年，甚至会转变为更加常见、更加具有侵袭性的弥漫性大B细胞淋巴瘤。小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和CLL基本也是一样的，只是它的癌细胞主要出现在淋巴结里，血液中相对较少。

杨大夫：

这里讲两点，首先：CLL存在大细胞转化的风险。不仅可以转化为弥漫大B细胞淋巴瘤， 也可以转化为霍奇金淋巴瘤。其次：SLL的确是指外周血中B淋巴细胞数量不足5.0×10*9/L，但是， CLL/SLL细胞可以侵犯的部位除了淋巴结，还有肝脾甚至其他组织器官。

• 所谓的高风险CLL/SLL患者有以下这么几种情况：

  ①特殊基因型：比如11/17号染色体缺失，IGHV基因未突变等等；

  ②短期治疗后疾病进展；

  ③患者年龄大；

  ④疾病处于晚期；

  ⑤患者不耐受治疗。

杨大夫：

谈起危险度，我们要明确很多背景信息：是活动性慢淋还是刚诊断的慢淋。是在免疫化疗治疗基础上还是在新药治疗基础上，是初次治疗的患者还是需要二次治疗的患者......

在免疫化疗年代，也就是小分子药物开发出来以前，在疾病活动时，不良预后因素包括：

1，特定的遗传学、分子学异常：17号染色体缺失或者TP53基因突变；11号染色体缺失；IGHV 未突变型。已知还有：复杂核型异常（存在3种及以上异常的染色体异常）；IGHV 3-21使用， IGHV 1-69应用；ATM、NOTCH1、SF3B1、BIRC3 、MYD88等基因突变等

2，年龄高于65岁

3，Rai I-IV期，Binet B-C期（并不是真正意义的晚期） 

4，B2微球蛋白高于3.5mg/L 

5，合并基础疾病，患者衰弱 免疫化疗年代，如果患者接受了含有氟达拉滨的治疗后出现疾病再迚展，那么疗效持续时间短于 2-3年提示预后不良。

而在新药年代，上述绝大部分高危因素已经不再高危。

• 对于那些相对年轻、健康的患者来说，CLL的一线治疗是联合化疗方案及化疗 单抗的免疫化疗方案，包括FC（氟达拉滨 环磷酰胺）、FR（氟达拉滨 利妥昔单抗）、FCR（氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗）以及CHOP（环磷酰胺 多比柔星 长春新碱 泼尼松龙）等，特别是利妥昔单抗问世之后，免疫化疗几乎成了B细胞肿瘤的标准治疗。

杨大夫：

免疫化疗几乎成为“标准治疗”这话略有不妥。当前免疫化疗在CLL治疗中的地位为新药所撼动，已经不再是一刀切的“标准治疗“

临床研究数据提示：在各线治疗、不论患者的衰弱程度或者年龄，BTK抑制剂都是疗效不安全性上优势明显的选择。但是，免疫化疗仍有一席之地，那就是FCR方案在年轻、状态好的（≤65岁无并发疾病）无高危遗传学因素（IGHV突变型，无17p/TP53突变和11q-等高危遗传学异常）的患者可以通过有限的疗程（6程），在一半左右的患者获得长期（大于10年）的无疾病进展。

提醒大家：RCHOP不适于CLL/SLL治疗。

• 对于存在特殊基因型的患者，他们对标准治疗的响应更差，预期生存也更短；另外，CLL是一种治疗之后必然复发的疾病，反复复发的后果就是，可选择的治疗方法越来越少。

杨大夫：

不要因为有17p-/TP53突变而倍感焦虑。

首先对于这样的病友，治疗指征并无改变，很多人诊断后很多年疾病稳定无需治疗。出现疾病活动需要治疗的患者即使伴有17p-/TP53突变， 一线以BTK抑制剂治疗，仍可以获得长期满意的疾病控制。

在免疫化疗年代11q-、IGHV未突变型的危险已不明显。

• 目前来说，干细胞移植仍旧被认为是CLL最好的治疗手段，但自体移植也仅限于65岁以下身体状况较好的患者，如果是来自他人的干细胞，年龄可能需要降到50岁以下。

• 总而言之，用药情况不容乐观。

• CLL如此，比起它更为罕见、恶劣的另外两种血液肿瘤，也面临着类似、而更加严峻的困境。

杨大夫：

自体造血干细胞移植治疗CLL与FCR免疫化疗治疗效果相当。因此自体造血干细胞移植在 CLL治疗中没有价值。

异基因造血干细胞移植确实是当前唯一的可以有根治性作用的治疗手段。但是由于BTK抑制剂年代到来，异基因移植的适应人群范围已经缩小。

根据EBMT（欧洲骨髓移植工作组）的研究：那些 17p-/TP53突变的并且经过治疗再次获得缓解的患者有望获益。而国内异基因造血干细胞移植的适应症，清髓性移植的年龄限制是60岁以下。国外较普遍用于CLL患者的减低预处理剂量的移植， 患者年龄可以达到70岁甚至更高。

当前，CLL的诊疗已经有了巨大突破。让我们一起摆脱盲目恐慌或者无知无畏的困境。

科学的阳光已经照亮你我的生活！

医学的高速发展不断带给我们新的视角。

今天我们讨论的问题到了明年、或者下半年、或者下一 个月也许又会有数据来修正。

我们期待修正，那是人类在战胜疾病的道路上的一次又一次迈进。。。。。。