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贵州医科大学附属医院 1 肝硬化PHT发生机制 1.1 肝内阻力增加 1985年Benoit等采用动物模型探讨PHT发生机制，提出了“前后向血流学说”。正常肝脏顺应性强，肝内血管阻力低，肝硬化时由于肝组织结构扭曲和血管收缩舒张失衡，正常的调节机制受损，引起肝内血管阻力（IHVR）增加。肝组织结构扭曲，包括肝组织纤维化、结节再生、肝小叶形成，对IHVR增加的贡献作用占2/3，不易纠正；血管收缩舒张失衡主要归因于收缩血管因子（如内皮素、血栓素A2、血管紧张素Ⅱ等）和舒张血管因子（如一氧化碳、前列环素等）失调，可导致肝窦内皮功能障碍、肝窦再塑及血管生成，对IHVR增加的贡献作用占1/3，此过程是可逆的，也是目前PHT治疗的重要靶点。 1.2 门静脉血流量增加 肝脏是多种物质转化、降解的重要器官，这些物质不仅仅简单被动地在肝内被代谢降解，其本身或代谢产物均参与肝脏疾病的发生、发展过程，肝硬化患者由于肝脏病变和肝功能减退，对血管活性物质的灭活作用减弱，扩血管物质在血液中比例升高以及血管对内源性收缩血管物质反应性降低，结果呈现出血管阻力下降、外周血管扩张、有效循环血量下降，反射性地激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起钠水潴留、血容量和心输出量增加，这一改变在内脏循环最为明显。 2 传统防治PHT的药物 PHT相关并发症是肝硬化高病死率的主要原因，肝静脉压力梯度（HVPG）是评价PHT最可靠的方法，正常情况下HVPG＜5 mm Hg，对于食管胃底静脉曲张破裂出血患者，HVPG＞20 mm Hg是预后不良的有效预测因子。相关研究均认为以12 mm Hg作为发生曲张静脉出血的阈值。仅有少数药物已被证明能有效地降低门静脉压力，其中包括非选择性β受体阻滞剂（NSBB）、硝酸类药物、血管紧张素酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、生长抑素、血管加压素及其类似物等药物，HVPG测定是评价降门静脉压力药物疗效的金标准，应答达标的标准为HVPG≤12 mm Hg或较基线水平下降≥20%，若无法检测HVPG应答，则应使静息心率下降到基础心率的75%或静息心率达50~60次/min。一项随机对照临床试验的Meta分析显示，单用硝酸酯与单用NSBB、硝酸酯联合NSBB、安慰剂相比，生存率差异均无统计学意义，且硝酸酯类药物有全身血管扩张作用，不良反应较多，其作用受到限制，因此不推荐单独使用硝酸酯或联合使用NSBB。Schepke等研究发现在普萘洛尔基础上加用氯沙坦未能增加HVPG下降幅度，且ACEI/ARB类药物的主要副作用为低血压、高钾血症、肾衰竭，故目前不推荐ACEI/ARB类药物用于预防治疗PHT。国内最新指南推荐NSBB用于PHT所致食管胃底静脉曲张一级预防、二级预防，主要通过减少心输出量及内脏血流发挥降低门静脉压力作用，但在使用NSBB的患者中，仅有30%~40%的患者可达到治疗应答标准，部分患者可能有使用NSBB的禁忌证，其副作用、不良反应也较多，如血压下降、气管痉挛、心动过缓等，加之应用NSBB后，心输出量降低，肝脏血液灌注减少，可能使肝损伤加重，故其临床应用受到一定限制。通常情况下，生长抑素、血管加压素及其类似物作为急性食管胃底静脉曲张破裂出血的首选药物，不能用于预防PHT所致的上消化道出血。因此寻找有效降低IHVR、减少内脏高动力循环的药物是治疗PHT的当务之急。理想的药物至少应具备：选择性作用内脏血管床，降低门静脉压；能维持肝脏有效血液灌注及改善肝功能；长期用药方便，依从性好。 3 辛伐他汀对肝硬化PHT的防治作用 3.1 辛伐他汀降低肝硬化门静脉压力的机制 3.1.1 辛伐他汀是KLF2的诱导剂 国内外学者发现新生血管的形成在PHT进展中具有重要作用。新生血管的形成包括肝内血管形成和门体旁路血管形成，PHT病理性血管生成的机制包括缺氧及炎症反应、细胞间的信号传导及相互作用、血管内皮基因表型改变等。2002年Dekker等首次发现在生理性血流刺激下，KLF2特异性表达于血管内皮细胞，可调控多种血管保护基因，是维持血管内皮稳态的基础性调节物质，对内皮的保护作用主要是通过负性调节炎症反应及血管生成实现，但在肝硬化PHT中的表达情况和作用机制仍不明确。辛伐他汀作为一种羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂、KLF2诱导剂，其改善门静脉压力可能与其诱导肝窦内皮细胞及门静脉侧支血管过表达KLF2有关，一方面KLF2可能通过抑制肝血窦内皮细胞核内核因子-κB的表达，并抑制热休克蛋白90与低氧诱导因子1α的结合，降低低氧诱导因子1α的表达水平，从而抑制下游血管内皮生长因子等促血管因子的表达，抑制血管生成；另一方面KLF2的上调可部分通过转录因子NF-E2相关因子2的激活来改善肝星状细胞的表型，从而降低IHVR和改善肝脏灌注。KLF2的抑制血管生成作用已经得到证实，有动物研究表明KLF2在肝脏内的表达特异性定位于内皮细胞，在肝硬化PHT动物模型中发现辛伐他汀可增加血管保护性转录因子KLF2和靶基因的表达，伴随其下游转录程序的激活，从而改善门静脉压力。 3.1.2 辛伐他汀促进肝脏选择性血管扩张剂NO的释放 NO是由L-精氨酸经一氧化氮合酶（NOS）催化，脱去胍基末端氮原子与氧结合而成，参与机体生理功能的调节，与肝硬化PHT关系密切的是内皮型NOS（eNOS）。肝血窦内皮细胞是eNOS的重要来源, eNOS活性下降导致肝内循环的NO减少，肝脏内NO扩血管作用机制可能是NO通过旁分泌方式直接刺激鸟苷酸环化酶,使环磷酸鸟苷合成增加,细胞内Ca2+降低,从而使血管平滑肌舒张，血管扩张。由于肝血窦无平滑肌，储血能力有限，对各种刺激敏感性大大增加，尤其易受血管活性物质影响。相关研究发现肝血窦内皮细胞功能障碍是引起肝硬化IHVR升高的主要原因，肝血窦内皮细胞无基底膜和开孔，能产生及释放血管收缩和舒张物质，这些血管活性物质扩散到肝星状细胞中，调节肝内局部血管张力，维持血管内皮收缩和舒张的精细平衡、血管稳态，肝硬化时增生结节和肝组织扭曲压迫使血流量减少、窦周隙（Disse腔）变窄，内皮细胞反应性降低和功能障碍，eNOS活性降低，NO释放减少，致使肝血窦直径变小，门静脉血管阻力增加，除此之外，NO还可抑制血小板聚集、附着和活化，保持血小板的静息状态，减少细胞外基质或胶原合成，清除氧自由基或干扰产生氧自由基酶的活性，保护内皮细胞免受氧化应激损伤，因此肝脏循环中的NO在门静脉血栓形成以及促进PHT发展过程中起了重要作用，而NO在内脏微循环中的作用表现为增加内脏血管扩张和门静脉灌注，因此改善肝硬化IHVR相关研究集中在高选择性恢复肝脏循环中NO的生物利用度。相关研究数据表明，辛伐他汀通过改变RhoA/Rho激酶和PI3K/Akt信号通路活性，增强eNOS的表达水平和提高其活性来促进肝脏血管系统释放NO。Deng等及Tsukada等的研究发现肝硬化PHT模型大鼠肝脏p38 MAPK信号通路发生了活化，该信号通路活化参与了肝纤维化形成。同时既往研究显示辛伐他汀可以抑制p38 MAPK信号通路，提高脐静脉内皮细胞 eNOS 的表达水平，同时以此为基础，陈埏芳等通过构建肝硬化PHT大鼠模型，发现辛伐他汀可降低门静脉压力，其机制可能还涉及p38 MAPK信号通路活性的抑制，进而上调eNOS活性，使肝脏NO产生增加，从而引起大鼠门静脉压力降低。辛伐他汀对NO产生的增强作用是肝脏选择性的，表明该药可以表现为真正的肝脏选择性血管扩张剂，降低肝内血管阻力，改善肝硬化PHT。 3.2 辛伐他汀的应用 国内外相关研究采用四氯化碳改良法制作大鼠肝硬化PHT模型，提示辛伐他汀可明显降低大鼠门静脉压力。但Oberti等及Abraldes等研究发现在动物肝硬化PTH模型中应用辛伐他汀，其门静脉压力并无明显降低。目前的动物实验结果不一致，可能与他汀类药物给药时机、药物剂量、给药疗程、药物种类、动物模型等的差异有关。值得注意的是，目前的临床研究也证实了部分基础实验数据，在肝硬化PHT的临床研究方面，Zafra等发现应用辛伐他汀(40 mg)治疗肝硬化PHT患者,在给药30和60 min后测定相关指标，发现能显著增加肝静脉中NO、肝血流量，降低IHVR，且全身血流动力学无明显影响。Abraldes等进行随机对照临床试验,将59例肝硬化PHT患者随机分组，治疗组连续l个月服用辛伐他汀，评价其对肝硬化PHT患者HVPG、全身血流动力学的影响及其安全性，结果显示，辛伐他汀可显著降低HVPG（降低幅度达到32％）及改善肝脏灌注。一项持续3个月的随机对照临床试验,分别给予辛伐他汀（40 mg/d）与安慰剂进行比较，应答标准是HVPG较基线水平降低至少20％，或治疗后降至≤12 mm Hg，结果表明辛伐他汀可以降低门静脉压力，甚至可能改善肝功能。张素云等进行的临床试验将32例肝硬化PHT患者随机分组，分别予以辛伐他汀10 mg/d和心得安30 mg/d治疗1个月，治疗前后测门静脉宽度和脾静脉宽度，以此间接了解门静脉压力的变化，结果显示这2种药物均有明显降低门静脉压力的作用，且2者比较差异无统计学意义（P＞0.05）。郑盛等研究表明辛伐他汀可以通过增加NO的水平降低门静脉回流阻力，还能通过降低透明质酸酶和血清Ⅲ型前胶原的水平起到抗肝纤维化的作用。Meta分析提示他汀类药物可以有效降低肝硬化PHT患者或PHT大鼠模型的门静脉压力，对失代偿期肝硬化患者疗效更为显著，不良反应较少。同时，在动物模型和临床试验上辛伐他汀已被证实有抗肝纤维化效果,但对肝纤维化4期则难以产生疗效，原因可能是抗肝纤维化药物对老化的胶原纤维无作用。 随着辛伐他汀的广泛临床应用，相关研究发现其能引起人体内辅酶Q10不足，导致肌炎和肌痛等副作用，甚至可能出现一过性的转氨酶升高，已有研究表明肝脏不良反应的增加与他汀类药物使用没有明显的相关性。NCX6560是目前研发中的他汀类新化合物，其优势在于在血液中的暴露量少，肝靶向性高，基于该优势，Rodriguez等研究发现，与传统他汀类药物相比，NCX6560不仅能改善肝硬化大鼠的肝脏形态和PHT，还具有更好的安全特性，该研究尚缺乏人体临床试验，故结论有待商榷。 4 小结 辛伐他汀作为天然羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂化合物，已经成为治疗脂代谢失调的一线用药，近年来相关研究表明辛伐他汀通过增加血管保护性转录因子KLF2表达，增强eNOS的表达水平和提高其活性来促进肝脏血管系统释放NO等机制，降低肝硬化门静脉压力，增加肝脏灌注，改善肝功能、肝纤维化。该类药物有可能成为降低门静脉压力的新型药物，期待更多大样本临床研究进一步证实。 引证本文：吴欢, 伍龙, 杨京. 辛伐他汀治疗肝硬化门静脉高压症的作用机制及应用现状[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(2): 402-405. |
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