【原】茅益民：加强基于大数据的药物性肝损伤的科学研究和监管

临床肝胆病杂志 2019-12-13

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茅益民

上海交通大学医学院附属仁济医院，上海市消化疾病研究所

基金项目：“十三五”科技重大专项；国家自然科学基金课题

作为重要的药源性疾病之一，药物性肝损伤（DILI）是新药上市前研发失败、上市后增加警示以及撤市的最主要原因。目前已知可引起DILI的药物、草药和膳食补充剂繁多，涉及各类处方药、非处方药、中草药和膳食补充剂（HDS），DILI发生具有不可预测的特点，即使同一种药物在不同人群中应用导致肝损伤的特点也不尽相同。因此，复杂的药物种类、可能导致的不同肝损伤类型和复杂的人群异质性，决定了针对DILI的科学研究和监管具有极大的挑战性。

1复杂的临床表型带来的挑战

DILI的临床表型复杂，可表现为目前已知的几乎所有的急性、亚急性和慢性肝损伤类型，轻者仅表现为轻中度的肝酶升高，重者可导致肝衰竭，甚至死亡。在美国肝移植中心，DILI已超过其他病因成为引起急性肝衰竭的最主要原因。而且，根据现有的报道，不同药物，可导致同样的损伤类型；一种药物在不同敏感个体，可导致不同的损伤类型，如二甲胺四环素可引起3种不同的DILI类型：急性肝细胞坏死、微泡性脂肪变和自身免疫性肝炎。

从监管角度，可以根据DILI的不同临床表现、严重程度和预后进行分类管理，并采取不同的监管措施。然而，挑战是显而易见的。药物导致的损伤是自限性的还是持续性的？是否会导致严重的或致死性的肝损伤？对不同人群造成的损伤严重程度和预后是否一致？药物可以导致几种类型的肝损伤？哪些人群对某一种药物引起的肝损伤是耐受者、适应者和易感者？遗传和非遗传的风险因素是什么？我们是否能够早期识别？等等。

或许，可以从Kaplowitz教授提出的具有里程碑意义的DILI发病机制的上下游学说找到部分答案，具有药物特异性的导致肝脏受到最初打击的上游事件，以及随之激发的肝细胞损伤与个体保护途径间构成的下游事件之间的动态过程，涉及药物代谢、肝细胞死亡机制及相应的信号传导调控途径、线粒体功能损伤、免疫损伤、遗传和环境因素等诸多方面，决定了损伤的严重程度和预后。但是，这可能还只是我们认知到的冰山一角。

2诊断带来的挑战

DILI的诊断是一个临床极具挑战性的话题。如反映肝损伤的生物标志物ALT的正常界值究竟应该是多少、DILI诊断时ALT应该超过多少倍正常值上限（ULN）、药物引起的ALT升高但低于界定的ULN应如何评价、GGT是否可以作为胆汁淤积型肝损伤的生物标志物，等等。所有这些问题都是目前面临的实际挑战。

肝损伤和药物的因果关系评估也困难重重。尽管Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）被美国和中国的DILI诊疗指南推荐，用于评估在临床实践中肝损伤和药物的因果关系，但RUCAM量表存在再激发的权重过重、对酒精等参数的界定不明确、灵活性和重复性差等缺陷。而且，尤其对于创新药的临床试验阶段，由于受试者是首次应用创新药，往往缺乏再激发的条件和可能性，创新药既往是否报道可以引起肝损伤的信息缺如，在这种情况下，RUCAM量表无法对此两项进行打分。因此，RUCAM量表在创新药的临床试验中的适用性会受到很大的影响。美国DILI临床协作网（US-DILIN）提出的结构性专家诊断程序，尽管被认为是疑似患者确诊的“金标准”，但因复杂的程序而无实践中的可操作性。发展新的量表或评估系统，改善目前方法的局限性，增加普适性和可操作性，是今后DILI领域重要的任务。

基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是目前DILI诊断的基本策略。DILI需与众多的常见肝脏疾病如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等进行鉴别诊断，但如何高效地做出鉴别诊断在实践中并不容易。中国是肝病大国，众多人群有慢性乙型肝炎、NAFLD的病史，如何在慢性肝病背景下建立DILI的诊断、在治疗肝病的临床试验中鉴别出新药导致的DILI，是另一个具有挑战性的话题。DILI的诊断不只是一种基于逻辑的科学推断，也是一门艺术。

在新药的临床试验阶段是否应纳入可控、稳定的慢性乙型肝炎、NAFLD患者群，尽可能使临床试验人群接近新药上市后的真实世界人群，以更可观全面的评价新药的肝脏安全性，是值得思考的争议问题。

3国际经验：建立数据库和样本库，更好认知DILI

自20世纪90年代起，西班牙、美国、欧洲、西班牙-拉丁美洲等都先后建立了专门的DILIN。而且，作为促进DILI基础和临床研究长期计划的一部分，2012年10月1日，美国国家糖尿病、消化和肾病研究所的肝病研究院与美国国家医学图书馆合作创立的LiverTox网站正式发布。这些国际性的协作网络，均建立了针对DILI的数据库和样本库，开展前瞻性的转化研究。

从遗传背景层面预测特定个体对某种药物肝毒性的易感性，可以帮助早期识别高风险人群。US-DILIN和欧洲的学者，联合开展了一些关于生物标志物的研究，如目前发现的人类白细胞抗原（HLA）的基因多态性与特定人群对一些药物引起肝毒性的易感性增加相关。在最新发表的包括864例DILI患者和10 588例匹配的健康对照全基因关联研究中发现，HLA-A*3301位点与特比奈芬、非诺贝特和噻氯匹啶引起的DILI相关。

急性DILI发作后的自然史情况如何，来自US-DILIN长期随访的数据库，提供了一些重要信息。根据US-DILIN数据库的分析，急性DILI发作后有约10%患者在6个月内死亡或需接受肝移植，高AST、胆红素水平和PT延长是DILI患者6个月内死亡或需接受肝移植的危险因素。分析数据库中107例死亡患者发现，64%患者死亡的直接原因为DILI，多为急性、亚急性肝衰竭，也有部分患者死于慢性肝衰竭和急性胆汁淤积。19%患者在急性DILI发作后6个月肝脏生化指标仍未恢复，提示为慢性DILI或恢复延迟。与6个月恢复正常者相比，6个月生化指标仍未恢复者的年龄更大、可疑药物应用时间更长、发作时的中位ALP水平更高、ALP峰值水平更高、胆汁淤积型损伤所占的比例更高。这些信息提示，胆汁淤积型DILI或高ALP水平者，更易转化为慢性DILI或恢复延迟。

同样，来自US-DILIN长期随访的数据库提示，有肝病基础的DILI患者肝损伤更为严重，且病死率显著增高；无论潜伏期的长短，对DILI患者的临床结局影响无差异；≥65岁老年患者更易发生胆汁淤积型损伤；DILI患者伴有严重皮肤反应的DILI患者死亡风险更高。

至于如何预测DILI患者的临床结局，新近2项来自欧美的研究也展示了重要的进展。在一项研究中，研究者发现药物引起的急性肝衰竭患者血中集落刺激因子水平较高者，其生存率较高，而死亡或需接受肝移植者则水平较低。在另一项研究中，研究者在分析美国食品药品监督管理局批准的354个口服药物后，利用药物的剂量、亲脂性和活性代谢产物有无而建立了一种预测临床预后的严重程度的模型——DILI Score；当DILI Score≥7时，提示导致严重临床结局的风险较高，而当DILI Score＜3时，提示导致严重临床结局的风险较低。

在DILI的诊断方面，Benesic等报道了单核细胞源性肝细胞样细胞（MH细胞）在评估肝损伤和药物因果关系中的价值。该研究通过MH细胞体外毒性试验结果与RUCAM进行比较，判断在DILI诊断中的价值，结果发现，在急性肝损伤患者中鉴别DILI的敏感性和特异性均高于RUCAM，在非DILI患者中，未见MH细胞毒性。这项研究的潜在意义在于，MH细胞体外毒性试验，能帮助识别潜在DILI，利于进一步开发特异性DILI诊断生物标志物。

上述近年在DILI领域取得的研究进展，均得益于欧美国家建立的大型数据库和样本库，使我们得以更好地认知DILI。而且，近年美国食品药品监督管理局要求，凡是需在美国注册上市的新药临床试验，其临床试验数据均需通过eDISH（一种评估严重DILI的可视化软件）来评估新药的肝脏安全性。

鉴于在DILI领域，尚有大量未被满足的临床需求，因此，可以借鉴国际上的经验，在我国建立DILI的大型数据库和样本库，开展转化研究，为科学监管提供科学依据。自2014年Hepatox网站发布以来，我们已基于此网络平台在全国开展了回顾性和前瞻性的DILI研究，也建立了超过3万例的DILI数据库，但加强基于大数据的DILI科学研究和监管，加强学界和药监部门的沟通、协作，仍有很多工作要做，只有这样，才能更多地认知DILI，科学监管才成为可能。