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世界卫生组织（WHO）2015年发表的一项系统性回顾研究结果显示，全球HBsAg阳性率为 3.61%，中国属于中流行地区，HBsAg阳性率达5.49%, 其中1~4岁儿童的HBsAg阳性率已下降到0.32%，但是由于我国人口基数大，累积HBV感染人群已超过8000万，因而HBV感染仍是严重威胁我国公共健康的疾病之一。 面对这一严峻形势，单靠科学研究工作者、专业机构、政府部门以及非政府组织任何一方力量都难以改善，搭建国家、区域以及全球层面的临床协作网络平台迫在眉睫。 着眼国际，当前肝病专家们正在凝聚全球之力携手推动消灭病毒性肝炎。2016年4月14日，在巴塞罗那召开的第51届欧洲肝病学会年会上，亚太肝病学会与美国肝病学会、欧洲肝病学会、拉丁美洲肝病学会的4位主席在WHO代表见证下共同签署了根除肝炎联合宣言。在同年5月召开的第69届世界卫生大会上，WHO发布的《2016-2021年全球卫生部门病毒性肝炎战略》意义深远，首次提出了“到2020年将乙型和丙型病毒性肝炎的新病例数减少30%，并将病死率降低10%；到2030年在2016年数据的基础上将新发病毒性肝炎感染减少90%”的宏伟目标，这其中涉及到了一系列至关重要的挑战，包括到2030年要实现出生时接种乙型肝炎疫苗的覆盖率达到90%以及要使80%符合条件的慢性HBV感染者得到治疗。 环顾国内，在我国“十一五”和“十二五”期间，“艾滋病和病毒性肝炎”等传染病重大专项给予了我国乙型肝炎研究良好的契机。在重大专项的推动下，我国科研工作者正在致力于乙型肝炎队列和标本库的建设，目前我国已经拥有了具有全国多中心、大样本、长期随访和管理规范为特点的慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗队列，由此产生的国际一流的高质量科研成果层见叠出，不仅提升了我国肝病专家在国际舞台上的发言权，还奠定了我国在乙型肝炎研究领域的国际领先地位。同时，基于此大型队列而建设的临床研究生物样本库、数据管理系统、质量控制体系及考核平台也是未来开展乙型肝炎相关临床和转化医学研究的基础。在此大框架下，经过几代人的努力，所积累的宝贵资源必将会为解决乙型肝炎治愈等难题提供强而有力的支撑。 不难看出，在实现消灭病毒性肝炎目标的道路上，不论是国家、区域还是全球，形成多方协作的共同体模式乃是大势所趋。搭建临床协作网络平台可以扩大国内以及国际研究项目间的交流与合作，打破地域甚至研究领域间的局限，形成大样本、多样化的研究队列，有利于拓展研究的深度和广度，使数据信息、标本库以及研究思路都能够互通有无。与此同时，为保证临床协作网络平台的顺利运作还需要制订好相应的运行机制和监察机制，对于如何管理、责任分配、利益分配以及监督和评价体系都要做出合理的章程。 过去25年里，乙型肝炎抗病毒治疗已经取得了令人瞩目的成绩。目前的治疗手段可以持续抑制病毒复制，逆转肝纤维化，减少肝衰竭以及肝癌的发生。然而，不能仅仅满足于此，实现CHB治愈，即实现HBsAg阴转，才是理想终点，而实现这一目标，还面临着诸多挑战，需要借助临床协作网络平台，产生更可靠、更具价值的研究结果。 2.1 探索乙型肝炎临床治愈的新策略 从已发表的研究数据来看，单用核苷和核苷酸类药物（NAs）或聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗难以获得令人满意的结果，即使使用了目前一线治疗药物恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）或PEG-IFN治疗2~5年后HBsAg清除率也不超过11%。 为了探索能够提高乙型肝炎临床治愈率的新策略，近年来，国内外研究工作者将目光转向了NAs与PEG-IFN的序贯或联合治疗（图1，表1）。特别是Hu等最新报告一项随机多中心研究结果表明，对于采用NAs进行1~3年抗病毒治疗后HBV DNA<200 IU/ml且发生HBeAg消失的HBeAg阳性患者，换用PEG-IFN治疗96周较48周可以获得更高的HBsAg阴转率（21.3% vs 16.3%）。此外，Sun等报告的一项全国多中心、随机对照研究结果显示，经过24周PEG-IFN治疗后取得早期应答的患者，其后期治疗疗效理想，HBsAg转阴率为4.5%，而对未取得早期应答的患者，延长治疗疗程或加用ADV可提高治疗结束时HBsAg阴转率（1.5% vs 3.1% vs 0）。Marcellin等在一项开放标签的随机对照研究中对TDF和PEG-IFN初始联合的疗效进行了评估，结果显示TDF和 PEG-IFN联合治疗48周后，在其停药后24周的HBsAg阴转率显著高于TDF或PEG-IFN单药治疗组（9.1% vs 0 vs 2.8%）。然而，需要指出的是，尽管联合治疗的HBsAg阴转率高于其他治疗组，但其发生率也只有不到10%，且大部分为基因型A型和D型的受试者。 虽然上述多项研究都提示NAs和PEG-IFN的序贯或联合治疗可以获得更高的HBsAg清除率，序贯或联合治疗在理论上也可以叠加NAs的强效抑制病毒作用以及PEG-IFN的免疫调节作用，但是由于治疗的时间点以及疗程长短等关键问题还不确切，使得全球各大指南均未作出推荐。同时，从实现乙型肝炎临床治愈的角度，应用成本效益分析的方法去评价序贯或联合治疗于临床实践中的意义是非常重要的议题。 除此之外，观察性研究日益得到科研工作者的关注，其与随机对照研究互为补充，对于了解临床应用的真实情况提供了重要的依据。REALM研究是国际上样本量最大、随访时间最长的一项随机、开放标签的观察性研究，所有CHB受试者被随机分配接受ETV或其他抗病毒标准治疗（治疗方案由研究者决策），并接受为期10年的前瞻性随访，以观察长期治疗结局。其中中国子研究，我国50家中心共计入组5332例受试者，其中2667例接受ETV治疗，2665例接受其他抗病毒标准治疗。该队列随访在2016年已经完成，后续该队列还在维持并继续进行随访。另外一项乙型肝炎大型临床队列Search-B研究于2014年启动，通过回顾性和前瞻性收集数据，旨在观察不同抗病毒治疗方案的乙型肝炎治愈率及随时间推移的肝硬化、肝癌、终末期肝病和死亡的发生率。截止目前，全国已入组6133例患者。 这项乙型肝炎大型临床队列的建设对于提供NAs治疗队列长期治疗后的结局，探索更多与抗病毒治疗效果相关的影响因素，以及促使当地政府及医疗专家了解当前CHB治疗现状，以进一步制订相应的政策等方面将发挥重要作用。 2.2寻找乙型肝炎临床治愈的生物学标志物 如何早期甄别患者、及时采用个体化治疗方案、合理分配资源是实现乙型肝炎临床治愈所面临的难题。CHB治疗过程中发生HBeAg血清学转换以及HBsAg阴转或血清学转换可提示患者免疫应答情况及预后，是评价抗病毒药物治疗效果的重要观测指标。而利用生物学标志物早期预测该项观测指标，对于解决上述难题尤为关键。既往的多项研究也证实多个生物学标志物与抗病毒治疗的HBeAg血清学转换以及HBsAg阴转或血清学转换有关。 南方医院樊蓉等在《Gut》上发表的回顾性分析首次在大样本、高质量的CHB队列基础上发现基线抗-HBC定量可独立预测PEG-IFN或NAs治疗过程中的HBeAg血清学转换。基线大于4.4 log10 IU/ml并且HBV DNA小于9 log10拷贝/ml的患者使用 PEG-IFN或NAs治疗后，HBeAg血清学转换率分别为65.8% (50/76)和37.1% (52/140)。这项发现对于优化治疗方案，为实现我国乙型肝炎患者的个体化治疗开拓了全新方向。此外，另一项研究表明，IL-21能增强B、T淋巴细胞及自然杀伤细胞的免疫应答和调节功能，在慢性病毒感染过程中发挥重要作用。研究显示，经过1年抗病毒治疗后，与未发生HBeAg血清学转换的患者相比，发生HBeAg血清学转换患者的血清IL-21总体水平显著增高，并且在抗病毒治疗12周时，应答与非应答组间的血清IL-21水平水平存在显著差异，治疗12周时患者的血清IL-21是预测其治疗1年后能否发生HBeAg血清学转换的独立因素。 近期，新型标志物血清HBV RNA倍受关注。有研究发现，接受抗病毒治疗的CHB患者血清HBV RNA水平与其病毒学应答和预后相关，但目前对于HBV RNA仍然缺少深入的认识。Wang等《Journal of Hepatology》上发表了关于HBV RNA最新的研究成果。研究发现HBV感染者血清中的HBV RNA为HBV前基因组RNA (pgRNA)，而HBV pgRNA由感染肝细胞核内的cccDNA转录产生，因而理论上血清中HBV RNA病毒样颗粒的存在及水平能够反映cccDNA的状态。并且通过对既往停药队列的回顾性研究发现，血清HBV RNA水平与核苷类药物治疗后停药复发有关。这一结果提示血清HBV RNA有可能是探索乙型肝炎治愈的生物学标志物。然而，血清HBV RNA是否优于HBsAg的检测，它能否作为抗病毒治疗临床治愈以及安全停药的指标，仍然需要大样本的临床研究去证实。 母婴传播是HBV最主要的传播途径。有研究表明新生儿感染HBV后将有超过90%的慢性化率，其中有1/4最终会发展为肝硬化甚至肝癌，并且成为潜在的传染源。虽然乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白可以有效阻断HBV母婴传播，但是仍有10%~15%的婴儿会被感染。 有研究表明，孕妇病毒水平与母婴传播率呈正相关，当母亲在生产时血清病毒载量低于6 log10拷贝/ml时几乎不发生母婴传播。此外，孕妇在妊娠晚期短期使用NAs被证实可以降低围产期或因生产过程中的HBV母婴传播。然而，由于在过去研究中关于使用NAs阻断HBV母婴传播的研究结果不一致，同时缺乏随机对照的研究，因此，直到现在WHO指南仍没有明确推荐孕期使用抗病毒药物阻断母婴传播。 近期在《New England Journal of Medicine》发表的一篇论著中，研究人员通过开展一项随机对照临床试验发现，高病毒载量（HBV DNA >200 000 IU/l）的孕妇在妊娠晚期使用TDF可以将HBV母婴传播率由18%降低到5%。对于高病毒载量的孕妇，抗病毒治疗将在未来阻断HBV母婴传播中发挥重要作用。随着这项重要研究的发布，相信各大国际指南都会进一步更新乙型肝炎母婴阻断的推荐意见。在中国，《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中已经推荐处于免疫耐受期妊娠中后期且HBV DNA>2×10^6 IU/l的乙型肝炎孕妇，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第24~28周开始给予TDFLdT或拉米夫定(LAM)。 然而，乙型肝炎母婴阻断的理念在真实临床实践中面临许多挑战，究其原因可能是普遍存在的乙型肝炎歧视以及不健全的诊疗体系。在此背景下，“乙型肝炎母婴零传播工程——小贝壳项目”应运而生，该项目是由中国肝炎基金会主办的全国性公益项目，目的是通过移动医疗工具——小贝壳应用软件对乙型肝炎孕妇进行规范化管理，通过促进各相关学科间的协作，在肝病医生、全科医生、妇产科医生以及乙型肝炎孕妇间搭建沟通的桥梁，以进一步减少甚至消除HBV母婴传播，从而为最终消除乙型肝炎对公共卫生的威胁打好基础。 该项目兼具重要的学术价值和公益价值，并据此分为2个阶段，第一阶段为前瞻性研究阶段，主要研究妊娠期CHB的临床特征和母婴传播发生情况；第二阶段为项目实施阶段，通过建设重点示范基地，形成一批可复制、可推广的典型模式和经验，并推广应用到全国100家项目医院。 为了规范乙型肝炎母婴阻断临床实践，提高防治水平和能力，2016年12月3日，各学科相关专家共同讨论修订并形成了统一的乙型肝炎母婴阻断临床管理标准流程，即《乙型肝炎母婴阻断临床管理流程》，该标准流程对孕妇筛查、评估、妊娠期管理、分娩管理、停药时机和婴儿免疫等各个方面进行了标准化的规定，目前该标准流程已在所有项目医院中推广应用。 与此同时，为了更有力地促进乙型肝炎母婴阻断项目的推广，本团队还创新性地搭建了一个智能移动医疗工具“小贝壳”应用软件，并将其作为乙型肝炎孕产妇妊娠期随访管理工具。该移动医疗工具分为医生端和患者端，医生端是一款专为感染科、妇产科以及新生儿科医生打造的应用程序，不仅可协助医生查看由其管理的每位患者的检查检验结果的动态变化，由于软件具有统计分析功能，因此还可以帮助主管医生了解其患者的总体情况。患者端是一款为乙型肝炎孕产妇打造的专属软件，患者可以利用该软件实现与主管医生的实时咨询和沟通，同时软件中的知识模块也为患者提供了学习资源，更好地帮助患者了解自己的病情。 项目自开展以来与WHO、美国疾病预防控制中心以及世界肝炎联盟展开了深入的合作与交流。并在国际权威期刊《The Lancet Infectious Diseases》上发表了关于乙型肝炎母婴传播的评述，围绕中国乙型肝炎的现状以及“小贝壳”项目的总体情况进行了深入阐释。 自2015年7月在北京人民大会堂正式启动以来，该项目已在全国建立了10家示范基地，96家项目医院，覆盖了全国31个省市自治区，受到了国内外的广泛关注，形成了深远的社会影响力。截止2016年9月29日，共计入组近千例乙型肝炎孕妇，中期分析结果显示，研究人群64%为HBeAg阳性患者，其中，HBV DNA≥106拷贝/ml的476例孕妇接受抗病毒治疗的比例为62%。相信“小贝壳”项目所产生的数据在未来将会对政府的决策产生深远影响。 随着临床协作网络平台的搭建，未来不论是在探索治疗新策略以及生物学标志物方面，还是在乙型肝炎母婴传播预防等领域，该平台都将逐步展现出资源整合的优势，创造出更多有价值的科研成果，笔者始终相信实现没有乙型肝炎的未来终会变为现实。 南方医科大学南方医院肝病中心和感染内科 尹雪如， 侯金林 |
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