刘建英南昌大学第一附属医院内科教研室主任、内分泌科主任教授、主任医师、硕士研究生导师中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委中华医学会 内分泌学分会委员、脂代谢学组副组长中华医学会糖尿病学分会1型糖尿病学组委员中国健康促进与教育协会糖尿病教育与管理分会常委中华预防医 学会糖尿病预防与控制专业委员会委员江西省整合医学学会常务理事江西省内分泌学会主任委员江西省中西医结合内分泌专业委员会副主任委员江西 省内科学分会常委、江西省老年学会常委《中华糖尿病杂志》、《糖尿病临床》《中华国际医学论坛-糖尿病专刊》《江西医药》、《南昌大 学医学院学报》、《药品评价》编委追求卓越已至佳境探索能满足中国T2DM患者治疗需求的胰岛素起始治疗方案目录推本溯源探索我国糖尿 病临床治疗现状析因拨云见日为中国患者而生的胰岛素起始治疗方案实践原则指导德谷门冬双胰岛素的临床实践1临床治疗现状2中国糖尿病患病率 达历史新高中国糖尿病患病率:四次全国性调查比较1-4TIDE研究2018年TIDE研究:由滕卫平教授牵头覆盖全国31省市自治区的 糖尿病患病率调查.1.YangW,etal.NEnglJMed.2010Mar25;362(12):1090-10 1.;2.XuY,etal.JAMA.2013Sep4;310(9):948-59.;3.WangL,etal. JAMA.2017Jun27;317(24):2515-2523.;4.CSE2019报告.滕卫平-TIDE研究结果.中 国糖尿病患者血糖控制状况改善不明显中国T2DM患者HbA1c均值波动于7.74%-7.97%HbA1c均值(%)中华医学会糖尿病学 分会发起中国T2DM患者糖化血红蛋白监测网项目,监测中国T2DM患者用药、血糖控制及并发症情况。2009-2012样本量分别为13 5,923、165,243、226,110和212,113人。以HbA1c<7.0为达标。所有数据采用描述性统计分析高蕾莉,纪立农 ,等.中国糖尿病杂志,2014,22(7):594-598.单纯使用OADs控制血糖的患者近2/3血糖未达标研究结果显示:65 .88%T2DM患者采用单纯OADs治疗,其中仅有34.63%患者HbA1c<7.0%T2DM降糖药物使用情况(%)60%以上患者 使用≥2OADs对中国606家医院T2DM门诊患者进行多中心横断面调查,共238,656例受试者参与,评估口服降糖药(OADs) 、GLP-1RA和胰岛素治疗T2DM的疗效JiLN,etal.BMCPublicHealth.2013Jun21 ;13:602.即使采用新型OADs进行三联治疗,血糖控制仍然有限即使采用机制互补的三联降糖方案,血糖控制仍不理想治疗24周Hb A1c水平(%)MET基础上同时添加DAPA与SAXAMET与SAXA联合治疗再添加DAPAMET与DAPA联合治疗再添加SA XA一项事后分析,纳入3项临床研究,旨在比较二甲双胍(MET)治疗基础上同时添加达格列净(DAPA)与沙格列汀(SAXA)与二甲 双胍基础上逐一添加达格列净或沙格列汀的疗效与安全性对比DelPratoS,etal.DiabetesObesMetab .2018Jun;20(6):1542-1546.我国OADs血糖控制不佳者,PPG增幅显著高于欧洲人群东西方人群PPG增幅P <0.001P<0.001P<0.001P<0.001餐后血糖增幅(mmol/L)ZhangXM,DiabetesMetab ResRev.2018Nov;34(8):e3062.PPG增幅>4mmol/L的糖尿病患者全因死亡风险至少增加一倍95 %CI:1.6-4.3P<0.0195%CI:1.3-3.1P<0.0195%CI:0.9-2.4NS校正后的风险比(AHR)v s.2hPPG≤FPG的患者餐后血糖增幅:OGTT试验2h餐后血糖减去空腹血糖的值,即2hPPG-FPG本研究基于2010年中国 慢性病和危险因素监测(CCDRF)项目,旨在确定一个可预测中国糖尿病患者全因死亡风险的实用性指标。研究者采用多阶段抽样方法,共纳入 10388例成年糖尿病确诊患者,患者被分为四组(2hPPG≤FPG,PPG增幅0-4、4-10和>10mmoL/L)。采用对数秩 检验和多元Cox回归对Kaplan-Meier生存曲线进行分析来评估组间差异。结果显示,四组Kaplan-Meier曲线具有统计学 差异(P<0.01)按照年龄、性别、吸烟情况、饮酒情况、空腹血糖水平进行校正AdaptedfromZPZhao,et al.All-CauseMortalityinChineseAdultswithDiabetesinAssoci ationwithNewIndicatorGeneratedbythe2-hPlasmaGlucoseLeve lSubtractFastingPlasmaGlucoseLevel.ADA2019.Abstract1520- P.长期血糖控制不佳造成我国糖尿病患者并发症负担沉重基于中国(包括香港和大陆)糖尿病流调研究的综述,对中国糖尿病流行病学、防治情况 及现存的挑战进行分析,结果显示中国糖尿病患者微血管并发症(视网膜病变、糖尿病肾病、神经病变)发病率较高,且随时间推移有增长趋势Ma RCW,etal.Diabetologia.2018Jun;61(6):1249-1260.2背后之因病理机制胰岛素起始治 疗延迟1糖尿病病程中,亚洲人群胰岛β细胞早相分泌减退更为明显亚洲人群糖尿病早期即出现胰岛素早相分泌减退1糖耐量正常糖耐量受损糖尿病 状态胰岛素分泌指数胰岛素分泌指数(Insulinogenicindex,IGI)=?I30/?G30(OGTT)Yabe D,etal.CurrDiabRep.2015Jun;15(6):602.早相分泌缺失,与餐后血糖升高直接相关早相胰岛素 分泌缺失胰岛素分泌延迟1000600r=0.52P<0.01r=-0.75P<0.00018004806003602h胰岛素反应( pmol/L)30min胰岛素反应(pmol/L)4002402001200056789101112135678910111213 2h血糖(mmol/L)2h血糖(mmol/L)糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖糖耐量降低/体重正常糖耐量正常/体重正常Mitra kouA,etal.NEnglJMed.1992Jan2;326(1):22-29.二甲双胍单药控制不佳的患 者,HbA1c越高,提示早相分泌缺失越严重β细胞功能早相分泌缺失情况p<0.001p<0.003HOMA-β△l30/△G30H bA1c(%)HbA1c(%)研究纳入肥胖T2DM患者1039例,基线时已使用二甲双胍至最大剂量,但HbA1c水平仍大于7%患者平 均年龄:57±10岁,BMI:32.4±4.1kg/m2GallwitzB,etal.ActaDiabetol.20 13;50(1):39-45.糖尿病发病年龄越早,β细胞功能相关遗传风险越高EOD组和MOD组患者wB‐GRS水平显著更高wB‐ GRS与EOD和MOD风险增加显著相关P=6.07×10?8,?加权β细胞功能相关遗传风险评分(wB‐GRS)wB‐GRS每个 风险等位基因的OR?P=3.71×10?6EODMODLOD####T2DM发病年龄wB‐GRS:β细胞功能相关遗传风险评分与 对照组相比具有统计学意义,P<0.05?EOD、MOD、LOD三组之间相比具有统计学意义,P<0.05KongX,YangW ,etal.DiabetesMetabResRev.2019Aug29:e3214.doi:10.1002/d mrr.3214.2探究根源病理机制胰岛素起始治疗延迟1全球DISCOVER研究:血糖控制不佳患者降糖方案调整延迟是普遍存在的问题 起始二线治疗时不同HbA1c范围的患者比例(%)DISCOVER研究包括2个前瞻性观察研究,共计15,992例T2DM患者,覆盖3 8个国家,旨在评估二线治疗开始时血糖控制情况和与血糖控制不佳的相关因素。一线治疗:患者接受的第一种降糖药物治疗方案。二线治疗:在一 线治疗基础上增加降糖药物或调整方案。KhuntiK.etal.DiabetesObesMetab.2019Aug2 9.doi:10.1111/dom.13866.2017CDS指南:一种口服降糖药治疗HbA1c≥7.0%时即可起始胰岛素 治疗2型糖尿病高血糖治疗路径如血糖控制不达标(HbA1c≥7.0%)则进入下一步治疗胰岛素多次注射三联治疗二联治疗单药治疗二甲 双胍α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂生活方式干预二甲双胍+口服类注射类胰岛素(1~2次/d)/胰高血糖素样肽1受体激动剂胰 岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/二肽基肽酶IV抑制剂/噻唑烷二酮类/钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂二甲双胍+上述不同 作用机制的两种药物二甲双胍+基础胰岛素+餐时胰岛素每日多次预混胰岛素中国2型糖尿病防治指南(2017年版).中华糖尿病杂志. 2018;10(1):4-67.中国患者起始胰岛素治疗时机晚:病程通常已达6~8年且多合并并发症起始胰岛素治疗时已处于疾病中晚期 阶段病程通常已达6~8年,平均HbA1c>9%起始胰岛素治疗时,超1/3合并并发症真实世界研究胰岛素治疗方案基线HbA1c(% )病程(年)国家基础预混INTENSE√√9.658.0中国PRESENT√9.15.5中国A1Chieve√9.36.8中国亚组 IMPROVE√9.236.47中国亚组ORBIT√9.66.4中国中国真实世界研究,纳入209家医院18995例口服药血糖控制不 佳且起始基础胰岛素治疗的患者,分析胰岛素治疗3个月和6个月后患者的血糖控制及低血糖发生情况INTENSEstudy:纪立农, 等,中国糖尿病杂志.2011;19(10):746-751.;PRESENTstudy:YGao,etal.Diabe tes,ObesityandMetabolism,11,2009,33–40.;A1chievestudy:Che nL,etal.ChinMedJ.2014;127(2):208-212.;IMPROVEstudy:Weny ingYang,etal.CurrentMedicalResearch&OpinionVol.26,No. 1,2010,101–107.;ORBITstudy:JiL,etal.DiabetesObesMetab.2 017Jun;19(6):822-830.LinongJi,etal.DiabetesTechnolTher.2 015Oct;17(10):735-44.延迟胰岛素治疗受多方因素影响:降糖方案复杂为主要原因之一担心复杂的治疗方案对注射感到恐 惧患者延迟起始胰岛素治疗的原因经济害怕体重增加LOW太忙害怕低血糖WalliaA,etal.JAMA.2014Jun11 ;311(22):2315-25.;BrunoGuerci,etal.DiabetesTher.2019Apr;1 0(2):437–449.目录推本溯源探索我国糖尿病临床治疗现状析因拨云见日为中国患者而生的胰岛素起始治疗方案实践原则指导德谷 门冬双胰岛素的临床实践德谷门冬双胰岛素——为中国患者而生的胰岛素起始治疗方案独特作用机制兼具疗效和安全性的起始选择更少的注射次数、 更简单、更便捷的进阶治疗理想的胰岛素类似物更好的模拟生理性胰岛素分泌生理胰岛素分泌模式基础胰岛素组分进餐相关的胰岛素分泌峰速效胰岛 素与中效/长效胰岛素联用,可以模拟生理胰岛素分泌将速效胰岛素与中/长效胰岛素混合起来,就能够一针同时补充基础和餐时胰岛素需求Gar beretal.DiabetesObesMetab2007;9:630–9.;Polonsky,K.S.e tal.NEnglJMed.1996;334(12):777-83.在制剂中和体内起效时,德谷胰岛素和门冬胰岛素各 自独立作用门冬胰岛素单六聚体制剂中德谷胰岛素双六聚体德谷门冬双胰岛素是由70%德谷胰岛素与30%门冬胰岛素组成的双胰岛素制剂皮下组 织中门冬胰岛素单六聚体单体从长链末端缓慢解离迅速解离为单体德谷胰岛素形成多六聚体长链门冬胰岛素单体德谷胰岛素单体毛细血管Have lundetal.PharmRes2015,doi:10.1007/s11095-014-1614-x.德谷门冬双胰岛 素的餐时和基础组份各自发挥独立的降糖作用在T1DM的患者中,IDegAsp达稳态时的葡萄糖输注率IDegAsp0.6U/kg (n=22)餐时胰岛素组分基础胰岛素组分葡萄糖输注率(mg/kg/min)门冬胰岛素快速作用,降低餐后血糖德谷胰岛素平稳长效覆盖 基础血糖时间(小时)IDegAsp:德谷门冬双胰岛素;GIR:葡萄糖输注率;Heiseetal.DiabetesThe r2014;5:255–65.德谷门冬双胰岛素——为中国患者而生的胰岛素起始治疗方案独特作用机制兼具疗效和安全性的起始选择更少 的注射次数、更简单、更便捷的进阶治疗Onishi研究:既往未使用胰岛素治疗的T2DM患者起始胰岛素每日一次德谷门冬双胰岛素QD ?OADs(n=147)既往未使用过胰岛素的2型糖尿病患者(n=296)甘精胰岛素U100QD?OADs(n=14 9)入选标准2型糖尿病≥6个月至少12周使用≥1种固定剂量的口服降糖药OADsHbA1c7.0–10.0%BMI≤35 kg/m2年龄≥20岁026weeks随机化之前,停用SUs,DPP-4抑制剂和格列奈类药物两组胰岛素起始剂量均为10 U德谷门冬双胰岛素在每日主餐时使用;注射时间可由患者根据自己的意愿选择IGlarU100根据说明书给药(根据患者意愿在早 餐前或临睡时注射)在试验过程中注射时间不变BMI:体重指数;DPP-4:二肽基肽酶-4;IDegAsp:德谷胰岛素/门冬胰岛 素;IGlarU100:甘精胰岛素U100;OAD:口服降糖药;QD:每日一次;SU:磺脲;T2DM:2 型糖尿病;Onishietal.DiabetesObesMetab2013;15:826–32.Onishi研究结果: 与甘精胰岛素相比,德谷门冬双胰岛素同样一针起始,但HbA1c控制更优,达标率更高OR(IDegAsp/IGlar)2.10[1. 26;3.52]p<0.01(%)OR(IDegAsp/IGlar)2.21[1.25;3.92]p<0.01IDegAsp /IGlar的EOR为2.21,提示IDegAsp组HbA1c<7%且未发生确证性低血糖事件的估计概率几乎是IGlar组的两倍(P <0.01)HbA1c与基线时的变化(%)受试者比例(%)ETD(IDegAsp–IGlarU100):–0.28[–0.4 6;–0.10]时间(周)治疗结束时,两组患者胰岛素剂量和体重增幅相似EOR:estimatedoddsRatio,估计 优势比;Onishietal.DiabetesObesMetab2013;15:826–32.德谷门冬双胰岛素相比甘精 胰岛素在基础胰岛素剂量减少30%的情况下达到同样的FPG控制提示:研究结束时IDegAsp和IGlar的剂量分别为0.41和0.4 1u/kg/天;IDegAsp中的70%IDeg成分覆盖全天24小时的药代/药效学特性,在基础组分剂量较IGlar少约30% 的情况下能够达到同样的FPG控制ETD(IDegAsp–IGlarU100):0.15[–0.29;0.60],p=NSF PG与基线时的变化(mmol/L)时间(周)Onishietal.DiabetesObesMetab2013;15: 826–32.同样一针,晚餐后血糖控制更优,且未增加餐后低血糖风险估计平均治疗差异(IDegAsp–IGlar):–3.2mmo l/L[–4.08;–2.31],P<0.00114提示:IDegAsp中的IAsp成分并未增加患者餐后低血糖发生风险;在F PG水平达标之后,降低餐后血糖波动对于长期血糖控制有非常重要的意义,IDegAsp可能有利于改善患者的餐后血糖波动12108基线6 9点自测血糖谱(mmol/L)9.09.1426周5.75.6IDegAspOD(n=147)IGlarU100OD(n =149)早餐前早餐后90min午餐前午餐后90min晚餐前晚餐后90min睡前04:00下一天早餐前Bedtime0400hB eforebreakfastBeforelunchBeforedinner90minafterdinner90min afterlunch治疗结束时,两组患者胰岛素剂量和体重增幅相似90minafterbreakfast餐后低血糖:发生于 18:00至24:00之间的低血糖;Onishietal.DiabetesObesMetab2013;15:826–3 2.相比甘精胰岛素,德谷门冬双胰岛素不增加确证性和夜间确证性低血糖风险低血糖发生率(事件/患者·年)p=NS27%p=NS25%德 谷门冬双胰岛素甘精胰岛素德谷门冬双胰岛素甘精胰岛素德谷门冬双胰岛素甘精胰岛素确证性低血糖夜间确证性低血糖严重低血糖德谷门冬双胰岛素 组确证性低血糖和夜间确证性低血糖事件数均更低。确证性低血糖:严重低血糖(需要他人帮助)或血糖值<3.1mmol/L;Onish ietal.DiabetesObesMetab2013;15:826–32.德谷门冬双胰岛素——为中国患者而生的胰岛素 起始治疗方案独特作用机制兼具疗效和安全性的起始选择更少的注射次数、更简单、更便捷的进阶治疗德谷门冬双胰岛素:QD→BID提供简单、 灵活的进阶方案德谷门冬双胰岛素QD/BID基础胰岛素+1-3针餐时胰岛素胰岛素12装置12注射次数/天1-21?4空腹血糖控制 全程全程餐后血糖控制全程加用餐时胰岛素治疗后更少的注射次数更简单、更灵活起始方案更便捷的进阶治疗较复杂每天3+1注射方案较繁琐即便 是对于有经验的胰岛素使用者KalraS,etal.AdvTher.2018Jul;35(7):928-936.目录推本 溯源探索我国糖尿病临床治疗现状析因拨云见日为中国患者而生的胰岛素起始治疗方案实践原则指导德谷门冬双胰岛素的临床实践德谷门冬双胰岛素 说明书中对于起始方案和适应症的推荐用于治疗中国成人2型糖尿病适应症德谷门冬双胰岛素可随主餐每日一次或每日两次给药本品可单独给药, 也可与口服抗糖尿病药物联合使用,或与餐时胰岛素联合使用每日总起始剂量为10单位,餐时给药,随后进行个体化剂量调整给药方案注:主餐在 美国和欧洲说明书中定义为main/largestmeal德谷门冬双胰岛素注射液说明书多国共识中对于德谷门冬双胰岛素的起始剂量推荐 起始剂量推荐《多国共识:德谷门冬双胰岛素的起始治疗》通常以10U或0.1~0.2U/d起始,但需根据以下指标进行个体化调整高血 糖的严重程度低血糖风险进餐模式及数量患者体重KalraS,etal.AdvTher.2018Jul;35(7):928 -936.多国共识中对于德谷门冬双胰岛素的剂量调整方法推荐《多国共识:德谷门冬双胰岛素的起始治疗》空腹或餐前血糖不达标,+2U;空 腹或餐前血糖达标,+0;出现低血糖,-2U2-0-2方案KalraS,etal.AdvTher.2018Jul;35( 7):928-936.多国共识中对于德谷门冬双胰岛素起始后的剂量调整频率推荐每周调整2次血糖控制欠佳,出现低血糖或迫切需要治疗的高 血糖每周调整1次血糖控制稳定,无波动每周调整>2次血糖控制极不稳定待早、晚餐前血糖达标后,参考餐后血糖水平进行剂量微调Kalr aS,etal.AdvTher.2018Jul;35(7):928-936.总结中国血糖控制现状严峻,单纯OADs治疗 不能满足患者需求,需积极调整降糖方案德谷门冬双胰岛素——为中国患者而生的胰岛素起始治疗方案:与甘精胰岛素相比,德谷门冬双胰岛素每日 一次注射,降低HbA1c作用更优,达标率更高,且不增加低血糖发生风险德谷门冬双胰岛素注射更灵活、注射次数更少、进阶治疗更为简便谢 谢!TIDE:ThyroidDisorders,IodineStatusandDibetes:ANationalEp idemlogicalSurvey这是1992年Mitrakou等发表在新英格兰杂志上的一篇著名文章。先来看左图,纵坐标是30分 钟胰岛素浓度,横坐标是餐后2小时血糖,圆形代表肥胖,三角形代表不肥胖,实心代表糖耐量异常,空心代表糖耐量正常,我们看到,实心图案整 体均处于右下角,显示出无论体重是超重还是正常,糖耐量受损病人餐后2小时血糖升高的程度与30分钟胰岛素分泌水平均呈负相关,即30分钟 胰岛素分泌越少,糖耐量受损病人餐后2小时血糖越高;再来看右图,除了纵坐标改为观察2小时胰岛素浓度,其余不变,我们发现情况发生了相反 的变化,实心图案整体已经处于右侧,显示出无论体重是超重还是正常,糖耐量受损的病人餐后2小时血糖升高的程度与2小时胰岛素分泌水平均呈 正相关,即2小时胰岛素分泌得多,同时餐后2小时血糖也高。Themeanglucoseinfusionrate(GIR) profileshowedarapidonsetofactionandadistinctpeakfollow edbyaflatbasalaction.Thereisaclearanddistinctseparati onoftheindividualeffectsoftherapid-actingandbasalcompon ents.TheblueshadedarearepresentsIDeg0.4U/kgdatafromthe 1993study.AUCGIR,tau,SS(mg/kg) Geometricmean(CV) 3859.1 (32.8)Min;Max 1452.1;6115.895%CI 3261.9;4565.6GIRmax,SS (mg/[kg?min])N 22Geometricmean(CV) 7.0(34.6)Min;Max 2.8;12 .095%CI 5.9;8.3tGIRmax,SS(h)N 22Median(CV) 2.5(29.9)M in;Max 1.8;4.895%CI 2.1;3.1CV,coefficientofvariationin %CI,confidenceintervalTheconfidenceintervalforthemeanwa scalculatedusingat-distributionandlog-transformationofthe endpoint.FortGIRmax,Hodges–Lehmann95%CIsarepresentedABSTR ACTIntroduction/aim:Insulindegludec/insulinaspart(IDegAsp)is asolubleco-formulationoflong-actingandshort-actinginsulin analogs.Theprimaryobjectiveofthisstudywastoinvestigate thepharmacodynamicresponseofonce-dailyIDegAspdosinginpati entswithtype1diabetes.Pharmacokineticresponse,aswellass afetyandtolerability,wereassessedassecondaryobjectives.Met hodology:Thiswasasingle-center,open-label,single-armstudy. Twenty-twosubjectsreceivedonce-dailyinsulindegludec(IDeg) (0.42U/kg)forfiveconsecutivedays[withseparatebolusinsuli naspart(IAsp)asneededforsafetyandglycemiccontrol],toac hieveclinicalsteadystateofthebasalcomponent.OnDay6,the yreceivedasingleinjectionofIDegAsp(0.6U/kg,comprising0. 42U/kgIDegand0.18U/kgIAsp).Pharmacodynamicresponsewasas sessedusinga30-heuglycaemicglucoseclamp,withbloodglucose stabilizedatatargetof5.5mmol/L.Results:Theglucoseinfusi onrateprofileshowedarapidonsetofactionandadistinctpea kduetoIAsp,followedbyaseparate,flatandstablebasalgluc ose-loweringeffectduetotheIDegcomponent.ModelingdatasuggestedthatthepharmacodynamicprofileofIDegAspwasretainedwithtwice-dailydosing(allowingforcoverageoftwomainmealsdaily).IDegAspwaswelltoleratedandnosafetyissueswereidentifiedinthistrial.Conclusions:Inconclusion,theIAspcomponentofIDegAsphasafastonsetofappearanceandapeakcoveringtheprandialphase,whiletheIDegcomponenthasaflatandanevenlydistributedpharmacokineticprofileover24h.IDegAspisthefirstco-formulationofabasalinsulinanalogwithanultra-longdurationofactionandamealtimeinsulinanaloginasinglesolubleinjection.Thesepropertiestranslateintoclinicallyrelevantbenefits,includingimprovedglycemiccontrolandreductioninhypoglycemia. |
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