|
作者 北京市积水潭医院检验科主任 吴俊 肿瘤相关的凝血功能障碍，其实是一个很老的话题。 血栓性疾病是人类的第一大杀手，心脑血管血栓、静脉血栓是人类第一死因，肿瘤也是危害人类健康的重要因素，这两者都值得高度重视。肿瘤的异质性很大，不同的肿瘤、不同的分期，以及是否用药、是否化疗，与其相关的凝血可能变化很多，差距是很巨大的，很难笼统地获得统一的结果。 那么，与肿瘤相关的凝血功能，到底应该查什么？其实这一问题尚无定论。比如肿瘤为什么是促凝的呢？大家一直在研究肿瘤促凝活性物质（CP）是什么，结果众说纷纭，因为肿瘤的异质性导致不同肿瘤分泌不同的东西，不同治疗导致不同的靶点的变化。所以在此通过病例，将一些基本理论与大家分享。  肿瘤相关的凝血障碍 肿瘤能做凝血中的任何一件事。 这句话如何理解？其含义就是：凝血所有系统的变化皆可以由肿瘤产生，但它并非是平衡的，促进或抑制很难判断。目前人类已知的与肿瘤相关的凝血功能异常主要有如下几种： 01 凝血功能的激活 肿瘤会引起动、静脉血栓。伴有血栓形成的肿瘤患者，往往5年生存率低于不伴有血栓的肿瘤患者，即血栓本身会使肿瘤患者的死亡率增加。所以肿瘤界不应忽视促凝血、血栓形成对患者的影响。而且凝血酶还会激活补体系统、细胞增殖、炎症系统，这些都会对肿瘤产生影响。在不明原因的D-二聚体升高的患者中，有20%就是肿瘤患者。有经验的临床医生对有这种情况的患者，一定会查肿瘤。所以凝血异常也预示着有肿瘤存在的可能。另外，肿瘤还会引起弥漫性血管内凝血和纤溶（DIC/ICF），引起纤溶亢进。 02 肿瘤会导致免疫系统的机能变化 人类的肿瘤学的进步经过了三个阶段：第一阶段，恶性增殖阶段，带来的是化疗的时代；第二阶段，分子诊断，使得人们知道肿瘤是基因突变导致的，带来了精准医疗靶向药物的时代；第三阶段，免疫治疗，肿瘤逃避了免疫，因此不能够得到抑制，所以免疫治疗通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等药物，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而重新控制与清除肿瘤。 肿瘤为什么会逃逸免疫？肿瘤为什么要促进凝血？细菌也有很多促进凝固的细菌凝固酶，还有一些纤溶酶，细菌用人类的纤维蛋白把自己包裹起来，逃避了免疫。肿瘤也是一样，在表面包裹一些纤维蛋白原，以逃避免疫。所以肿瘤和凝血、凝血和免疫，是密不可分的。这其中的关系还有待进一步揭秘。 有些肿瘤还会表达因子抑制物。比如有些肿瘤患者会表现为APTT延长，VIII因子抑制物的产生，以及获得性vWD（血管性血友病），也有一部分是抗体产生，以及V因子抑制物的产生。有些肿瘤容易高表达这些内皮源性的蛋白，包括凝血蛋白，会诱导抗体产生。但它又不会表达一个完全正常的V因子、VIII因子或vWF(血管性血友病因子)，它表达出来的是被肿瘤产生的异常凝血因子，诱发免疫活化。免疫活化又会消灭掉有效的因子，造成获得性因子缺乏。比如一些女性APTT延长、VIII因子减少，尤其是老年女性，有可能就会是肿瘤引起的获得性血友病。 03 治疗相关的凝血障碍 肿瘤患者可能进行放疗、化疗、靶向治疗、诱导分化治疗等等。靶向治疗对于凝血产生什么影响，目前还没有报道，但L-门冬酰胺酶可引起凝血因子的消耗，吉西他滨等药物，可引起血栓性微血管病，沙利度胺、贝伐单抗都可以引起内皮细胞功能异常。内皮紊乱则影响凝血系统。 另外还有血小板激活/功能异常，比如使用依鲁替尼，以及使用肝素治疗的一部分患者会产生肝素诱导的血小板减少症HIT。 肿瘤相关的血栓形成 肿瘤引起的血栓形成Cancer Associated Thrombosis （CAT），发生率1～2/1000患者/年。肿瘤患者血栓形成概率大概是非肿瘤患者的6.5倍～7倍左右。如果合并有其他高风险因素，情况会更严重。 人类的静脉血栓中大约有18%是肿瘤引起的，是肿瘤患者死亡的主要原因。另外，肿瘤患者很可能要接受手术治疗，切除肿瘤，手术也是导致静脉血栓形成的一个重要因素，手术本身会激活凝血，手术后还需要卧床，如果没有抗凝措施和物理性的治疗，非常容易发生静脉血栓。 静脉血栓是肿瘤死亡的重要原因之一。什么样的肿瘤容易引起静脉血栓？ 美国的医保系统Medicare总结了120万肿瘤患者的数据，排名前三位的是卵巢癌、脑部肿瘤和胰腺癌，概率低的是头颈部肿瘤、膀胱癌及乳腺癌。胰腺癌合并静脉血栓的发生率也非常高，脑部肿瘤患者主要由于术后无法运动，容易导致静脉血栓产生。 肿瘤患者静脉血栓的发生概率显然高于非肿瘤患者，同时由于肿瘤会破溃，出血的概率也会增加。抗栓治疗能够减少肿瘤血栓的发生率，亦有利于长期疗效。。目前，低分子肝素是主要的、一线的抗肿瘤血栓药物，临床实验证明有效率相当的情况下，低分子量肝素出血率低于华法林。 肿瘤抗栓指南 首先，门诊患者不推荐常规抗栓。其次，肿瘤治疗一定要考虑它的分期，以及分期对应的药物。比如：多发性骨髓瘤的免疫治疗，常会用到沙利度胺、门冬酰胺酶、地塞米松，这些都是会严重干扰凝血的药物，需要在免疫治疗同时常规抗凝，在院内可以使用低分子量肝素，出院后再转为阿司匹林口服治疗。 在肿瘤手术后的高血栓风险期，要进行评估，比如Padua评分进行风险评估，大于4分属于高风险。  病例一：59岁女性
 病人在手术后出现了APTT的延长，建议做一个纠正实验，能纠正代表因子缺乏，不能纠正代表因子抑制物。 最后检测该病人VIII因子浓度小于1%，存在VIII因子抑制物的情况。这就是获得性VIII因子抑制物，产生了中和VIII因子的抗体，患病率约为1.5/10000，在老年人中常见。
获得性的凝血因子缺乏，比如VIII因子缺乏的患者，大多数有自发性出血（77%），其中皮下出血占53%，深部肌肉或腹膜后出血占50%，黏膜出血占32%，关节出血占5%。最终随访死亡率比较高（28%），诊断后中位（IRQ）时间为75天（25-240），继发于出血的死亡率为3%，继发于免疫抑制的死亡率为3%。产生抑制物的，大部分（60%）是实体瘤。 这个病例提示我们，肿瘤会产生一些不正常的凝血蛋白，诱导人体产生VIII因子的抗体，这种抗体会抑制人正常的凝血，导致患者APTT的延长。 出血的紧急管理 80%的患者使用一线止血药物可以控制出血。
血栓事件与rFⅦa（2.9%）和aPCC（4.8%）近似 Baydo,F.,et al.Blood.2012;120(1):39-46)  病例二：54岁男性
静脉血栓90%是来自于下肢的血栓，因为下肢存在物理重力的原因，而手部一般活动较多，血栓不容易发生于上肢。因此上肢形成静脉血栓的情况，一般要找出原因。 患者发生了弥漫性血管内凝血（DIC），持续性内管内凝血激活导致纤维蛋白形成和沉积，消耗凝血因子和血小板。可出现弥漫性血栓形成，同时也可伴有出血。  DIC是临床和实验室综合诊断的结果，没有单独的实验室检查能准确地确认或除外诊断。这名患者的情况主要是肿瘤激活了凝血，引起血小板消耗、凝血因子消耗。患者的VII、VIII因子正常，其他凝血因子减少，因为患者的肝脏已经受损，而VIII因子还可以在内皮细胞合成。 患者的纤维蛋白也被消耗，产生了更多的可溶性纤维蛋白单体，同时D-二聚体升高。目前患者没有做内皮损伤的标志物，但肿瘤患者进行化疗后，显然内皮细胞会受到损害。 与肿瘤相关的DIC有哪些特点？恶性肿瘤，一般是慢性（代偿）DIC。肿瘤是一个逐渐演变的过程。但急性（失代偿）DIC，是不一样的模式。
在所有凝血因子中，V因子和VIII因子不是丝氨酸蛋白酶，它们不是酶而是辅酶，半衰期很短，容易被灭活，如果是急性DIC，很容易减少，但如果有足够的时间代偿，也可以保持正常。 与肿瘤相关的DIC，治疗上首先还是要治疗肿瘤，必要的时候输血。患者在进行肿瘤对症治疗后，并且给与冷沉淀的补充，纤维蛋白原和血小板计数逐渐改善。这个病例提示我们，要意识到肿瘤患者是否已进展到DIC的时期，也许不会像急性DIC那样明显，要注意到隐藏的一些信息。 病例三：63岁女性
D-二聚体高，纤维蛋白原降低，提示纤溶活化。纤溶被激活后，使得XIII因子被消耗掉一部分，导致数量减少。纤溶酶原和α2-抗纤溶酶减少并非由于基因缺陷，而是消耗性减少。DIC的患者凝血因子消耗、纤维蛋白原消耗、血小板消耗；纤溶亢进患者则以纤溶系统异常为主，纤溶酶、抗纤溶酶、XIII因子、纤维蛋白减少为主。 患者的骨髓活检显示转移性腺癌，考虑是肿瘤引起的t-PA大量合成和释放。治疗上用抑制纤溶药，补充血红蛋白。但最重要的还是要治疗原发病，通过抑制肿瘤生长使出血和瘀斑逐渐好转。 病例四：17岁男性
门冬酰胺酶催化门冬酰胺水解成门冬氨酸和氨。门冬酰胺被消耗掉，就可以抑制住肿瘤的生产。但门冬酰胺也催化谷氨酰胺变成谷氨酸，使得谷氨酸也耗尽，谷氨酸和纤维蛋白的合成和抗体蛋白的合成有关系。门冬酰胺酶的说明书上已经写明，会导致低纤维蛋白原血症确诊，中枢系统缺血及血栓。 门冬酰胺也是合成纤维蛋白原的一种重要底物，也可合成纤溶酶原、抗凝酶、蛋白C、蛋白S。门冬酰胺耗尽以后，AT和蛋白c减少，可引起血栓的形成。患者AT小于70%，甚至小于30%，会有血栓的倾向。还有一部分患者纤维蛋白原合成减少，导致出血倾向。所以如果使用门冬酰胺酶，临床检验就要监测AT、蛋白c以及纤维蛋白原。建议在第一次给药前，留AT、APTT、PT、纤溶蛋白原的底线值。用药后一定要监测AT、纤维蛋白原的消耗，是否在安全的范围内。  总结 肿瘤相关凝血障碍有多种表现，包括无临床症状的实验室异常、出血性疾病、血栓性疾病等，要根据具体临床情况具体分析。 肿瘤相关凝血障碍有多种机制，包括激活凝血和纤溶、免疫介导、内皮损伤、治疗相关、血小板功能障碍等，还有待进一步探索。辨明不同肿瘤、不同分期、不同用药，才能进行对应性的监测。识别和适当的实验室检测对患者的管理至关重要。 |
|
|
