炎症性肠病药物联合治疗的获益与风险

目前炎症性肠病（IBD）的发病机制未完全明确，虽有越来越多的生物制剂问世，但其治疗仍存在难点，有时无法得到令人满意的疗效。在临床实践中，当常规治疗收效不佳时，将几种药物联合应用治疗IBD不失为一种重要的治疗策略，但药物联合治疗提高疗效的同时可能会增加感染及肿瘤等风险。因此应用联合治疗时需结合患者的疾病类型、病情程度、病变范围、高危因素既往用药情况，对治疗方案进行技巧性地选择和甄别必不可少。

目前IBD的发病机制未完全明确，虽有越来越多的生物制剂问世，但其治疗仍存在难点，有时无法得到令人满意的疗效。目前来看，多数研究将目光投向新药的研发，而关于建立联合治疗方案的研究则缺乏深度。在临床实践中，当常规治疗收效不佳时，将几种一线药物联合应用治疗IBD不失为一种重要的治疗策略，但药物联合治疗提高疗效的同时可能会增加药物相关不良风险。

一

与5-氨基水杨酸联合的治疗策略

5-氨基水杨酸（5-ASA） 是IBD治疗中的局部作用药物，可经口或经直肠给药，到达炎症肠段发挥抗炎作用。本类药物常用于轻中度溃疡性结肠炎的诱导和维持缓解治疗。在广泛溃疡性结肠炎中，经口和经直肠联合给药在疗效上优于单一口服给药。联合治疗时应用5-ASA的总剂量与同等剂量单一口服给药是否具有相同的疗效还存在争论。然而，5-ASA口服给药>6 g/d时，一些全身性不良反应，如肾脏损害的发生率会增加。最常与5-ASA联合应用的药物是皮质类固醇，一项随机对照试验( RCT) 表明，5-ASA联合皮质类固醇的疗效并未优于皮质类固醇单药治疗，这一联合治疗方式缺乏有效临床证据的支撑。临床实践中需要以5-ASA替代皮质类固醇时，适当缩减两药重叠使用的时间是切实可行的。

二

与硫嘌呤类药物( 硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤)

联合的治疗策略硫嘌呤类药物进入人体后，需经过复杂的代谢途径才能转化为具有生物活性的硫鸟嘌呤，而这一代谢过程中产生的另一些代谢产物却会导致骨髓抑制、肝毒性等不良反应。别嘌醇是一种黄化酶抑制剂，常用于痛风的治疗; 它可以影响硫嘌呤类药物的代谢，增加活性代谢产物硫鸟嘌呤的生成，降低了肝毒性，而骨髓抑制的风险随之增加。临床研究已经阐明了这种联合治疗的优越性，但要注意两者联用时剂量的调整及密切监测其不良反应。

在临床实践中有时会将5-ASA与硫嘌呤类药物联合应用。但两项基于溃疡性结肠炎维持缓解的研究（分别为回顾性和前瞻性的）均未发现该联合治疗方案所能带来的好处，且可能会使骨髓抑制的风险略有增加。考虑到硫嘌呤类药物的疗效延迟，在短期内加用皮质类固醇的做法被广泛运用且行之有效，一项研究表明，活动期克罗恩病患者通过硫唑嘌呤联合大剂量泼尼松龙治疗达到快速缓解。对于中重度或难治性克罗恩病患者联合生物制剂治疗的方式将得到广泛认可。

三

与肿瘤坏死因子α 拮抗剂联合的治疗策略

对于活动期克罗恩病患者，英夫利西单抗（IFX）联合硫唑嘌呤治疗远比IFX单药治疗有效。而对于活动期溃疡性结肠炎患者来说，这一联合方案的疗效稍显不足。一项Meta分析针对阿达木单抗联合硫嘌呤类药物的疗效进行了研究。结果表明，虽然很多亚组分析证明了该药物组合在IBD治疗上的优越性，然而总体来说，应用阿达木单抗单药治疗与联合用药之间并无显著差异。肿瘤坏死因子α（TNFα）拮抗剂与免疫抑制剂联合应用的优点在于一定程度上避免药物在体内与肿瘤坏死因子抗原抗体发生一系列的抗原抗体反应而造成疗效损失，这些抗原抗体反应可能也与TNFα拮抗剂造成的骨髓抑制和皮肤损害相关。

四

其他联合治疗策略

一项旨在研究IFX联合甲氨蝶呤( MTX) 对克罗恩病疗效的随机对照试验表明，这一联合方案在疗效上并无优越性。另一项关于应用TNFα拮抗剂联合MTX维持溃疡性结肠炎临床缓解的大型回顾性队列研究表明，加用TNFα拮抗剂时，较低剂量的MTX(＞12.5 mg /周) 可以更加有效的维持临床缓解。也有研究联合钙调磷酸酶抑制剂和TNFα拮抗剂治疗IBD。有报道称这一方法成功控制了一例难治性重症溃疡性结肠炎。在克罗恩病合并肛瘘的病例中，类似的治疗方案亦有应用，但并未进行正式的RCT研究。除了成熟的联合治疗方案，更多新的方案亦在探索之中。有报道应用阿达木单抗联合单采吸附去除中性粒细胞和单核细胞的疗法治疗重度难治性溃疡性结肠炎患者收效良好。

五

联合治疗的风险

毋庸置疑，对于IBD患者来说，联合药物治疗出现不良反应的风险高于单药治疗。明确不良反应 的种类和发生率仍然非常重要。特别是要关注联合治疗发生感染性疾病与恶性肿瘤的风险。一项来自梅奥诊所的早期研究表明，免疫抑制剂的使用增加造成感染性疾病的发病率不断升高，最多见于TNFα拮抗剂、硫嘌呤类、皮质类固醇三药联合方案，且已在随机对照试验与回顾性队列研究中得到证实。在相关恶性肿瘤的发病风险中，淋巴瘤是目前关注的重点。已经明确的高危肿瘤不是非霍奇金淋巴瘤，而是霍奇金淋巴瘤和T细胞淋巴瘤。诚然，T细胞淋巴瘤十分罕见，但考虑到其预后极差，理应被我们格外重视。在FDA不良事件报告系统记录的91名、以及来自MEDLINE文献检索系统的另外9名T细胞淋巴瘤患者中，68%为接受了TNFα拮抗剂联合免疫抑制剂的治疗方案。

一项关于TNFα拮抗剂疗法安全性的综述认为，因为TNFα拮抗剂与不同的免疫抑制剂随机组成治疗方案，故很难评估TNF-α拮抗剂的治疗风险（感染、恶性肿瘤、死亡）。基于现有文献，TNFα拮抗剂联合免疫抑制剂的方案与严重不良反应发生率升高之间并无相关性。也有一些研究认为，个别治疗风险，如机会性感染和不同的恶性肿瘤（ T细胞淋巴瘤、黑色素瘤）更多见于接受随机联合治疗的病例。

总之，联合治疗对于IBD患者，尤其是难治性患者提供了一条新的可选择治疗途径。联合治疗可能增加不良反应和相关疾病的发生风险。因此应用联合治疗时需结合患者的疾病类型、病情程度、病变范围、高危因素、既往用药情况，对治疗方案进行技巧性地选择和甄别必不可少。

参考文献：李志，葛文松. 炎症性肠病药物联合治疗的获益与风险. 中华消化病与影像杂志. 2019.9(5):193-194.

作者：李志¹，葛文松²