NK细胞的三重武功：自身受体、ADCC、CAR-NK

人生小哲理

 

干细胞者说

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只有铺垫

免疫细胞治疗现有方法主要是针对T细胞，只代表了免疫系统的一半--适应性免疫。如何动员另一半固有免疫系统的能力？也是时下热门的话题。今天我们来聊一聊固有免疫的重要成员--NK细胞。

来源：R&DSystems

癌症免疫治疗风头正劲：免疫检查点抑制剂PD-1/CTLA-4联合治疗PD-L1高表达晚期肺癌患者，产生90%应答；CAR-T细胞免疫治疗也在几个末期血癌临床中产生80%以上应答，为晚期肿瘤治疗带来了福音。

现有方法主要是针对T细胞，只代表了免疫系统的一半--适应性免疫。癌症免疫疗法还在不断扩展。如何动员另一半固有免疫系统的能力？也是时下热门的话题。今天我们来聊一聊固有免疫的重要成员--NK细胞。

Dranoff, G. Nature Reviews Cancer （2004）

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NK细胞可识别正常细胞和肿瘤细胞

NK细胞全称自然杀伤细胞，具有细胞毒性和免疫调节双重功能。NK细胞源自骨髓造血干细胞，通过识别自体MHC I分子的训练后获得区分“敌我”的能力。

NK细胞表面有众多受体，分为激活性KAR和抑制性KIR两类，健康细胞的MHC I 分子结合的是抑制性受体，而激活性信号很低，使NK细胞处于非激活态，避免误伤健康细胞。

有两类肿瘤细胞会激活NK细胞的杀伤作用，一种是丢失了MHC I受体的，这类细胞可以逃脱T细胞的杀伤，但因为丢掉了NK细胞抑制信号而成为了NK细胞消灭的目标。

另一种是激活性配体表达上调的肿瘤细胞，会结合更多激活性受体而让激活信号大增，克服抑制信号，NK细胞开启对肿瘤细胞的杀伤。

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NK细胞是个多面手

医学上，NK细胞在对抗癌症的第一道防线中扮演关键角色。NK细胞有两方面抗癌作用，一是上述的对肿瘤细胞的直接杀伤，通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞；二是它通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色，激活T细胞等的杀伤作用。

这些特点使NK细胞能在肿瘤免疫治疗中大有可为。目前用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略有：

• 体外活化的自体或异体NK细胞治疗；
• 联合NK细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂）来诱导抗体特异的细胞毒性；
• 构建CAR-NK细胞免疫疗法。

[A] 激活NK细胞自身受体：用抗体阻断NK细胞膜上的抑制性受体，或者刺激激活性受体，都可以导致NK细胞的细胞裂解活性提高。与靶细胞MHC I结合的CD94,KIR这两个抑制性受体的已经成为临床药物靶点，针对PD-1,CTLA4的单抗也能用于促进提高NK细胞激活水平。刺激激活受体则需要借助IL-2,IL-15,IFNγ，TKD多肽等。

[B] 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性疗法-ADCC：（左侧）抗体的Fc段和NK细胞的FcγR结合使NK细胞激活，诱导效应分子的释放，其中包括穿孔素和颗粒酶。（右侧）应用双特异抗体一面靶向NK细胞侧的CD16，另一面靶向肿瘤特异性抗原，能辅助NK细胞和癌细胞之间结合。

[C] 嵌合抗原受体改造的NK细胞，能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域（如scFv）识别肿瘤特异性抗原；一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域（CD3ζ 链）可以诱导NK细胞的活化。

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部分药企对NK细胞的布局和投资

围绕NK细胞的多面手特性，会涌现出越来越多的治疗策略，而NK细胞领域的基础研究也为治疗应用提供了越来越多的手段。

比如，以前NK细胞的体外增殖效率很低，而在最近，UCF科学家的用纳米颗粒处理NK细胞，提升到两周扩增10000倍，俄亥俄的全美儿童医院已批准了该方案用于临床试验。

近几年，医药巨头们对于NK细胞相关的癌症疗法的投资和布局也日渐增多：

• 2011年，Innate Pharma以4.4亿美元将KIR单抗后期临床授权给BMS。
• 2015年4月，又是Innate Pharma,以12.7亿美元将CD94/NKG2A单抗权益转让给阿斯利康。
• 2015年7月，开发CAR-NK的NantKwest在Nasdaq上市，11名员工，市值27亿美元！
• 2016年1月，还是Innate Pharma,4.5亿美元接受Sanofi共同开发靶向NK细胞治疗肿瘤的双特异性抗体，其NK细胞侧的靶点是NKp46。
• 2019年6月24日，NantKwest宣布其PD-L1 t-haNK新药临床试验申请（IND）已经获得FDA批准，这是在晚期或转移性实体瘤中的首次人体临床试验。
• 2019年8月13日，NKMax America，宣布启动SNK01-US01的I期临床试验，SNK是一种离体扩增的自体的NK细胞疗法，用于难治性癌症治疗。
• 2019年2月，Fate Therapeutics宣布FDA批准NK细胞疗法FT516的IND申请，初步研究将评估其用于治疗某些晚期血癌的安全性和耐受性。9月，宣布美国FDA批准了其在研疗法FT596的研究性新药(IND)申请。FT596，是该公司首个现成的CAR-NK细胞免疫疗法。
• 2019年9月5日，Nkarta Therapeutics完成了由Samsara BioCapital领投的1.14亿美元B轮融资。支持Nkarta的两个临床试验项目，即靶向NKG2D的同种异体NK细胞治疗（NKX101），用于血液恶性肿瘤或实体肿瘤患者；以及其针对B细胞恶性肿瘤CD19的CAR-NK项目的IND授权和临床试验。
• 2019年9月，Innate Pharma以“ IPHA”为股票代码在纳斯达克上市，发行价为1亿美元。该笔资金将用于推进临床前研究，两款血液癌和实体瘤药物的临床试验以及莫纳珠单抗的进一步测试。
• 2019年11月5日，武田（Takeda）制药和MD安德森癌症中心宣布了一项协议，以开发脐带血衍生的、用IL-15“武装”的CAR NK细胞疗法，用于治疗B细胞恶性肿瘤和其他癌症。
  
  
  

参考文献：

1.Shevtsov, M. & Multhoff, G. Immunological and Translational Aspects of NK Cell-Based Antitumor Immunotherapies. Front. Immunol. 7, （2016）

2.Morvan, M. G. & Lanier, L. L. NK cells and cancer: you can teach innate cells new tricks. Nat. Rev. Cancer 16, 7-19 （2016）

3.Dranoff, G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 4, 11-22 （2004）

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