免疫治疗面面观之结直肠癌

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结直肠癌，也称为大肠癌或者肠癌，包括结肠癌和直肠癌。

1995年之前，我国结直肠癌发病率远低于西方发达国家，随着生活水平提高，饮食结构改变，结直肠癌的发病率逐年攀升，已赶上西方发达国家。

2015年中国肿瘤统计结直肠癌的发病率排第3位，死亡率第5位，城市高于农村。

每年新发病例 38.8万，死亡病例18.7万。

由于肠镜等早筛的普及性不高，超过35%的患者初诊时已远处转移，失去了根治性切除的机会，只能选择全身性系统治疗来延长生存。

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转移性结直肠癌的化疗和靶向治疗

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化疗

化疗是转移性结直肠癌（mCRC）的标准治疗方案之一，

常用化疗方案是以5-FU、奥沙利铂或伊立替康为基础的双药或三药方案。

单纯化疗的一线治疗方案的中位OS16.7-22.6个月，三药优于双药，但毒性难耐受，化疗OS难以再突破。

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靶向治疗

CRYSTAL研究发现西妥昔单抗+FOLFIRI能将RAS野生型患者的中位OS再延长8.2月（相比化疗），靶向药物登上了mCRC一线治疗的舞台。

mCRC中除了RAS突变，还可检测BRAF突变或HER2表达来选择靶向药物。

• RAS野生型的标准治疗为化疗联合EGFR抑制剂或VEGF抑制剂。

• RAS突变的患者往往预后更差，常用治疗方案为化疗联合VEGF抑制剂。

• BRAF  V600E突变患者虽然占比只有8%，但预后是mCRC中最差的，目前一线治疗推荐三药联合贝伐珠单抗。

• 还有3%-4%患者HER2阳性，则推荐使用抗HER2的双靶向治疗。

靶向联合化疗可用于一线或二线，但如何排序疗效更好尚无定论，不同指南推荐也不同。

mCRC靶向+化疗的疗效

虽然靶向药物的加入提高了mCRC的中位OS，但mCRC的异质性非常强，存在不同的基因突变，靶向治疗仅针对RAS/BRAF V600E/HER2这三种类型，距离mCRC完全实现精准治疗还有很长的路要走。

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mCRC的免疫治疗

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MSI-H/dMMR人群

2015年首次报道MSI-H/dMMR是免疫治疗的敏感人群，后续多个研究也证实，免疫治疗用于MSI-H/dMMR人群后线、一线到新辅助均取得突破性疗效。

a.    PD-1/PD-L1抑制剂用于mCRC的二线及后线治疗

• 2015年，KEYNOTE-016首次报道K药用于MSI-H/dMMR mCRC后线治疗ORR达到40％，且在MSI-H非CRC患者中也观察到了相似结果。

• 基于KEYNOTE-016结果，K药继续开展KEYNOTE-164的CRC研究。

  2017年KEYNOTE-164结果显示K药无论用于二线或后线治疗，均取得 33% ORR。

  同年5月FDA批准K药用于二线治疗MSI-H/dMMR mCRC。

• 2017年 CheckMate-142研究 O药单药组结果公布，二线及后线治疗ORR 31.1%。

  同年7月，O药获得FDA批准用于MSI-H/dMMR mCRC二线治疗。

• 2018年，CheckMate-142双免疫联合组结果显示二线及后线治疗ORR 55%。亚组分析21例患者合并BRAF突变，ORR和DCR分别55%和79%，接近BRAF突变一线标准治疗的ORR。

同年FDA加速批准了O药联合IPI用于MSI-H/dMMR mCRC二线治疗。

免疫治疗用于MSI-H/dMMR mCRC二线及后线的临床研究

b．  PD-1/PD-L1抑制剂用于mCRC的一线治疗

• 2018年也同时公布CheckMate-142双免疫联合队列一线探索结果，ORR达60%，且对比化疗，在一年之后显示出更好的生存优势。

免疫治疗用于MSI-H/dMMR mCRC一线的临床研究

c．  免疫治疗在CRC的新辅助探索

• NICHE研究率先尝试免疫治疗用于MSI-H/dMMR CRC新辅助，结果引发了轰动，术前使用了1次Ipilimumab，2次Nivolumab，所有7例dMMR患者均达到了MPR显著病理缓解。

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MSS/pMMR人群

95%的mCRC属于MSS/pMMR，免疫治疗在MSS/pMMR人群的进展缓慢，联合MEK抑制剂或联合抗血管生成药物的研究均以失败告终。

但今年仍有MSS mCRC患者的初步阳性结果报道：

a)  局部进展期直肠癌新辅助：放疗后序贯PD-1（VOLTAGE）；

b)  晚期及转移CRC二线及后线治疗：双免组合（CCTG CO.26）、TKIs联合免疫（REGONIVO）以及放疗联合双免疫；

a.   局部进展期直肠癌新辅助

• VOLTAGE研究显示局部进展期直肠癌患者术前放化疗后序贯5周期O药再行手术切除，30%的患者达到pCR，生物标志物分析发现，PD-L1≥1%且CD8/效应Treg≥2的患者pCR率可高达83%。

b.   晚期及转移CRC二线及后线治疗

• I药联合tremelimumab对比最佳支持治疗组，MSS型CRC患者的OS延长了2.5个月，进一步分析发现差距主要体现在bTMB≥28的患者，提示在MSS人群中bTMB可能是PD-1/PD-L1的疗效预测因子。

• 三线标准治疗的瑞戈非尼或呋喹替尼治疗有效率均不足10%，但瑞格菲尼联合O药后线治疗MSS型CRC客观缓解率可达到33%。

• 接受放疗联合O药＋IPI的27例患者中4例得到缓解，对比有应答（CR/PR/SD）及无应答患者（PD）的OS发现，有应答患者的OS延长6.9月，提示单药免疫治疗无效的患者可尝试免疫联合放疗来改善生存。

免疫治疗用于MSS/pMMR CRC二线及后线的临床研究

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总结

MSI-H/dMMR 肠癌是PD-1/PD-L1抑制剂的优势人群：

• PD-1/PD-L1抑制剂用于二线治疗已经获得FDA批准；

• 国内外指南均在一线推荐了PD-1/PD-L1抑制剂，但是一线对比靶向+化疗孰优孰劣，进行中的Keynote-177将会给出结论。

• PD-1/PD-L1抑制剂在早期新辅助治疗中展现的优势意义，在未来可能挑战外科手术的地位，使更多患者采用“等待观察”的非手术治疗策略。

MSS/pMMR 肠癌作为免疫检查“潜在人群”，后线治疗探索道路虽然艰难，但已初现曙光，未来可期。

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转自：VIP说

作者：Daisy