青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物的制剂及制法的制作方法（专利）

专利名称：青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物的制剂及制法的制作方法。 技术领域： 本发明涉及一种预防和治疗疟疾的青蒿素或其衍生物与阿莫地喹的复方制剂及其制备方法。 背景技术： 疟疾是热带、亚热带最为常见的疾病之一。目前，全球近100个国家流行疟疾，有25亿多人生活在疟疾高发区，每年疟疾发病人数3至5亿人，每年新感染200～300万人，全世界每年死于疟疾的人数估计有100～300万人。当前更为严峻的是恶性疟原虫已借基因突变或适应能力对常用抗疟药产生了耐药性并在全球各个疟区以极高的速度蔓延，以东南亚地区更为严重。虽然各国都在研制防治抗药性虫株的抗疟新药，但是疟原虫对新药产生抗药性的速度远比研制新药的速度快，以致新药的使用寿命大大缩短。 青蒿素或其衍生物，包括从黄花蒿分离提取出来的青蒿素以及半合成衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚和双氢青蒿素，均为同一类含有过氧基团倍半萜酯的新结构，是疟原虫内裂殖体(无性体)的杀灭剂。该类化合物的抗疟特点是①对耐氯喹恶性疟疾有效；②对疟原虫红内期无性体杀灭速度快，因此控制疟疾症状快；③有增效抗疟作用价值(与阿莫地喹伍用有明显的增效抗疟作用)。其缺点是在一般治疗剂量和短疗程(3天)时杀虫不彻底，原虫复燃率高(达50％以上)，需加大剂量和延长疗程(6～7天)才能彻底杀灭疟原虫而提高治愈率，但是往往由于剂量的增加和疗程的延长而导致药物毒性的增加，其中最主要的为神经毒性和一过网织红细胞减少症状，因此在临床应用上受到了极大的限制。 阿莫地喹及其盐属4-氨基喹啉类抗疟药物，其结构与作用类似于同为4-氨基喹啉类的氯喹，对红外期与配子体有较强的杀灭作用，可有效控制疟疾复发和传播。该类化合物的抗疟特点是①对耐氯喹恶性疟疾有效；②对血内各种疟原虫的无性体均有较强的杀灭作用，可迅速控制临床症状，对间日疟、卵形疟和三日疟原虫的配子体和未成熟的恶性疟原虫配子体亦有杀灭作用；③有增效抗疟作用价值(与其他抗疟药、尤其是青蒿素及其衍生物(如青蒿琥酯)伍用有明显的增效抗疟作用)。其缺点是阿莫地喹的毒性比其他抗疟药大，每日剂量超过52.8mg时，易发生疲乏、头昏、恶心、呕吐、腹痛、发绀、药热等，少数红细胞缺乏葡萄糖6-磷酸脱氢酶的病人，用药后可发生急性溶血性贫血，因此WHO曾一度阻止将其作为治疗疟疾的药物。 目前，WHO推荐采用阿莫地喹与青蒿素类药物联合用药，但是，由于将青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物分别制备成为片剂，因此，十分容易发生服药错误，尤其不适宜于老人和儿童的服用，亟待改进。  发明内容 本发明需要解决的技术问题是公开一种青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物的复方制剂及其制备方法，以克服青蒿素或其衍生物与阿莫地喹联合用药的上述缺点。 本发明的青蒿素或其衍生物与阿莫地喹的复方制剂，是由活性组分和医药学上可接受的固体添加剂组成。 所说的活性组分为青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物组成的混合物；所说的青蒿素衍生物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、青蒿琥酯钠或蒿醚林酸等；所说的阿莫地喹衍生物包括阿莫地喹的盐或阿莫地喹的游离碱；阿莫地喹的盐选自阿莫地喹的盐酸盐或药物上可以接受的其他的盐，如硫酸盐、磷酸盐等。其中青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物的重量比为青蒿素或其衍生物∶阿莫地喹或其衍生物＝1～10∶10～1，最佳比例为1～3∶3～1；所说的固体添加剂包括填充剂或/和粘合剂或/和增溶剂或/和崩解剂或/和助流剂或/和防粘着剂或/和润滑剂或/和着色剂；本发明的复方制剂为口服制剂，包括片剂、胶囊剂或颗粒剂；所说的片剂选自普通片剂或包衣片，如糖衣、明胶衣、肠衣、薄膜衣、双包衣或多层包衣。 按照本发明优选的方案，以复方制剂总重量计，组分含量如下青蒿素或其衍生物1～60％阿莫地喹或阿莫地喹衍生物5～90％填充剂 1～65％粘合剂 1～20％增溶剂 0.1～5％崩解剂 1～50％助流剂 0～10％防粘着剂0～10％润滑剂 0～10％着色剂 0.01～2％所说的填充剂选自一种或多种能提供获得期望的制剂体积或重量的化合物，优选的填充剂选自淀粉、糊精、蔗糖或乳糖、纤维素或纤维素的衍生物等；所说的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、明胶等中的一种或几种；所说的增溶剂选自吐温-80或十二烷基硫酸钠等；所说的崩解剂选自能促进组合物制备的制剂与水介质接触时崩解的一种或多种化合物，优选的崩解剂是微晶纤维素、粉状纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠等；所说的助流剂选自能改善颗粒流动性的一种或多种化合物，如微粉硅胶等。 所说的防粘着剂可以是能防止压片原料粘附于冲头或冲模表面的一种或多种化合物，优选的防粘着剂是滑石粉等。 所说的润滑剂选自脂肪酸或脂肪酸衍生物，例如硬脂酸钙、硬脂酸镁等。 所说的着色剂系用于改变制剂的颜色，使其有悦目的外观，使病人或儿童乐于接受的一种或多种化合物，优选自苋菜红、胭脂红、柠檬黄、靛蓝等上述复方制剂的制备方法包括如下步骤将处方量的原、辅料粉碎、过筛，混合，以粘合剂制备颗粒、干燥后按制剂常规操作方法制成片剂、胶囊剂或颗粒剂；或将处方量的各种原、辅料粉碎、过筛，混合均匀，按粉末直接压片法制备片剂或粉末直接灌装胶囊制备胶囊剂。 动物试验和临床观察证明，本发明的青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物的复方制剂，具有较好的疗效。 本发明处方比例的研究，是考虑到青蒿素类衍生物具有速效高效和阿莫地喹具有持久杀灭疟原虫的优点，同时避免两种药物单独使用缺点(青蒿素类衍生物复燃率高、使用不方便、短期内大量使用毒副作用明显；阿莫地喹起效慢、大量使用毒副作用明显)，降低各自单独使用的毒副作用、提高起效速度、降低复燃率、提高药物使用方便程度、适当降低药物成本。组成新复方的特点为低毒、高效、方便使用、用药疗程短。本发明的青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物的复方制剂，将青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物混合在一起，同时，添加了各种辅料，与现有技术相比，服用方便，不容易发生服药错误，尤其适宜于老人和儿童的服用。 具体实施例方式 实施例1 制备复方制剂中的片剂1.处方   2.制备方法(1)将I部分处方量的原、辅料经粉碎后过80目筛后，混合均匀，过40目筛，加入含1％吐温-80(增溶剂)的4％羟丙基甲基纤维素溶液(粘合剂)制软材，过16目筛制粒，于50～60℃干燥，16目筛整粒；(2)将II部分处方量的原、辅料经粉碎后过80目筛后，混合均匀，过40目筛，加入含1％吐温-80(增溶剂)的4％羟丙基甲基纤维素溶液(粘合剂)制软材，过16目筛制粒，于50～60℃干燥，16目筛整粒；(3)将上述两部分颗粒混合，加入III部分处方量的辅料混合均匀；(4)压片，每片重约0.4克；(5)用胃溶性丙烯酸树脂按常规包衣法进行包衣处理，即得约1000片。 实施例2 制备复方制剂中的片剂1.处方    2.制备方法(1)将I部分处方量的原、辅料经粉碎后过80目筛后，混合均匀，过40目筛，加入含1％吐温-80(增溶剂)的4％羟丙基甲基纤维素溶液(粘合剂)制软材，过16目筛制粒，于50～60℃干燥，16目筛整粒；(2)将II部分处方量的原、辅料经粉碎后过80目筛后，混合均匀，过40目筛，加入含1％吐温-80(增溶剂)的4％羟丙基甲基纤维素溶液(粘合剂)制软材，过16目筛制粒，于50～60℃干燥，16目筛整粒；(3)将上述两部分颗粒混合，加入III部分处方量的辅料混合均匀；(4)压片，每片重约0.65克；(5)用胃溶性丙烯酸树脂按常规包衣法进行包衣处理，即得约1000片。 实施例3制备复方制剂中的片剂1.处方   2.制备方法(1)将上述处方量的原、辅料经粉碎后过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入硬脂酸镁，混合均匀；(2)按常规的粉末直接压片方法压片，每片重约0.4克  (3)用胃溶性丙烯酸树脂按常规包衣法进行包衣处理，制成1000片。 实施例4 制备复方制剂中的片剂1.处方   2.制备方法(1)将上述处方量的原、辅料经粉碎后过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入硬脂酸镁，混合均匀(2)按常规的粉末直接压片方法压片，每片重0.65克；(3)用胃溶性丙烯酸树脂按常规包衣法进行包衣处理，制成1000片。 实施例5 制备复方制剂中的胶囊剂1.处方   2.制备方法(1)将I部分处方量的原、辅料经粉碎后过60目筛后，混合均匀，过40目筛，以含1％吐温-80(增溶剂)的5％聚乙烯吡咯烷酮溶液(粘合剂)制软材，过16目筛制粒，于50～60℃干燥，16目筛整粒(2)将II部分处方量的原、辅料经粉碎后过60目筛后，混合均匀，过40目筛，以含1％吐温-80(增溶剂)的5％聚乙烯吡咯烷酮溶液(粘合剂)制软材，过16目筛制粒，于50～60℃干燥，16目筛整粒；(3)将上述两部分颗粒混合，加入III部分处方量的辅料混合均匀；(4)灌装胶囊，每粒内容物重约0.31克。 实施例6 制备复方制剂中的胶囊剂1.处方   2.制备方法(1)将I部分处方量的原、辅料经粉碎后过60目筛后，混合均匀，过40目筛，以含1％吐温-80(增溶剂)的5％聚乙烯毗咯烷酮溶液(粘合剂)制软材，过16目筛制粒，于50～60℃干燥，16目筛整粒；(2)将II部分处方量的原、辅料经粉碎后过60目筛后，混合均匀，过40目筛，以含1％吐温-80(增溶剂)的5％聚乙烯吡咯烷酮溶液(粘合剂)制软材，过16目筛制粒，于50～60℃干燥，16目筛整粒；  (3)将上述两部分颗粒混合，加入III部分处方量的辅料混合均匀；(4)灌装胶囊，每粒内容物重约0.55克。 实施例7 制备复方制剂中的胶囊剂1.处方   2.制备方法(1)将上述处方量的原、辅料经粉碎后过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀(2)灌装胶囊，每粒内容物重约0.31克。 实施例8 制备复方制剂中的胶囊剂1.处方   2.制备方法(1)将上述处方量的原、辅料经粉碎后过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀；  (2)灌装胶囊，每粒内容物重约0.55克。 实施例9 制备复方制剂中的颗粒剂1.处方   2.制备方法(1)将I部分处方量的原、辅料经粉碎后过80目筛后，混合均匀，过40目筛，以含1％吐温-80(增溶剂)、0.1％柠檬黄(着色剂)的5％聚乙烯吡咯烷酮溶液(粘合剂)制软材，过16目筛制粒，于50～60℃干燥，16目筛整粒(2)将II部分处方量的原、辅料经粉碎后过80目筛后，混合均匀，过40目筛，以含1％吐温-80(增溶剂)的5％聚乙烯吡咯烷酮溶液(粘合剂)制软材，过16目筛制粒，于50～60℃干燥，16目筛整粒；(3)将上述两部分颗粒混合均匀；(4)分装颗粒剂，每包约1.0克。 实施例10 制备复方制剂中的颗粒剂1.处方   2.制备方法(1)将I部分处方量的原、辅料经粉碎后过80目筛后，混合均匀，过40目筛，以含1％吐温-80(增溶剂)、0.1％柠檬黄(着色剂)的5％聚乙烯吡咯烷酮溶液(粘合剂)制软材，过16目筛制粒，于50～60℃干燥，16目筛整粒；(2)将II部分处方量的原、辅料经粉碎后过80目筛后，混合均匀，过40目筛，以含1％吐温-80(增溶剂)的5％聚乙烯吡咯烷酮溶液(粘合剂)制软材，过16目筛制粒，于50～60℃干燥，16目筛整粒；(3)将上述两部分颗粒混合均匀；(4)分装颗粒剂，每包约1.0克。 实施例111.青蒿琥酯和阿莫地喹单用对鼠疟红内期抑制作用的观察方法采用四天抑制法，即小鼠do接种p.berghei ANKA株感染rbc，每鼠500万，4小时后给首剂药物，连续给药4天，查血，求原虫血症转阴率。结果如下阿莫地喹对鼠疟的抑制作用   青蒿琥酯对鼠疟的抑制作用   2.青蒿琥酯和阿莫地喹合用对鼠疟红内期抑制作用实验方法同上。分别求青蒿琥酯和阿莫地喹配伍应用时各药的ED95，并作等效图，得知合并用药的作用方式为相加。 3.青蒿琥酯和阿莫地喹合并应用对感染伯氏疟原虫小鼠的实验治疗方法昆明鼠do腹腔接种p.berghei ANKA株感染rbc，每鼠500万，d3待原虫血症达5～10％后连续给药3天，查血，求原虫血症转阴率。采用实施例1的制剂进行。结果如下   混合物的合并作用方式由公式法计算，公式如下1/混合物的预期ED95＝a/A化合物的ED95+b/BA化合物的ED95(a，b分别为A，B化合物在混合物中所占的比例，a+b＝1)将实验结果代入上述公式计算得预期ED95＝54.9。 根据Keplinger，ML等，预期ED95与实测ED95的比值小于0.75为拮抗作用，0.75～1.75为相加作用，大于1.75为增效作用。 本实验实测ED95为30.1，预期ED95/实测ED95＝1.82(＞1.75)，因此合并用药作用方式判为增效作用。 4.青蒿琥酯和阿莫地喹合用对感染伯氏疟原虫小鼠远期复燃的影响青蒿琥酯和阿莫地喹合并应用与单独应用相比，无论对感染药物敏感的疟原虫ANKA株小鼠或氯喹抗性的伯氏疟原虫RL ANKA株小鼠原虫血症转阴快，远期复燃率低。 权利要求 1.一种青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物的制剂，其特征在于，由活性组分和医药学上可接受的固体添加剂组成；所说的活性组分为青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物组成的混合物。 2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所说的青蒿素衍生物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、青蒿琥酯钠或蒿醚林酸；所说的阿莫地喹衍生物包括阿莫地喹的盐或阿莫地喹的游离碱。 3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，阿莫地喹的盐选自阿莫地喹的盐酸盐或药物上可以接受的其他的盐。 4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物的重量比为青蒿素或其衍生物∶阿莫地喹或其衍生物＝1～10∶10～1。 5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物的重量比为1～3∶3～1。 6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所说的固体添加剂包括填充剂或/和粘合剂或/和增溶剂或/和崩解剂或/和助流剂或/和防粘着剂或/和润滑剂或/和着色剂。 7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于为口服制剂，包括片剂、胶囊剂或颗粒剂。 8.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于所说的片剂选自普通片剂或包衣片。 9.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于以制剂总重量计，组分含量如下青蒿素或其衍生物1～60％阿莫地喹或阿莫地喹衍生物5～90％填充剂 1～65％粘合剂 1～20％增溶剂 0.1～5％崩解剂 1～50％助流剂 0～10％防粘着剂0～10％润滑剂 0～10％着色剂 0.01～2％ 10.根据权利要求1～9任一项所述的制剂，其特征在于所说的填充剂选自一种或多种能提供获得期望的制剂体积或重量的化合物，优选的填充剂选自淀粉、糊精、蔗糖或乳糖、纤维素或纤维素的衍生物；所说的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、明胶中的一种或几种；所说的增溶剂选自吐温-80或十二烷基硫酸钠等；所说的崩解剂选自能促进组合物制备的制剂与水介质接触时崩解的一种或多种化合物，优选的崩解剂是微晶纤维素、粉状纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠等；所说的助流剂选自能改善颗粒流动性的一种或多种化合物，如微粉硅胶等。所说的防粘着剂可以是能防止压片原料粘附于冲头或冲模表面的一种或多种化合物，优选的防粘着剂是滑石粉等。所说的润滑剂选自脂肪酸或脂肪酸衍生物，例如硬脂酸钙、硬脂酸镁等。所说的着色剂系用于改变制剂的颜色，使其有悦目的外观，使病人或儿童乐于接受的一种或多种化合物，优选自苋菜红、胭脂红、柠檬黄、靛蓝等。 11.根据权利要求1～10任一项所述的制剂的制备，其特征在于包括如下步骤将处方量的原、辅料粉碎、过筛，混合，以粘合剂制备颗粒、干燥后按制剂常规操作方法制成片剂、胶囊剂或颗粒剂；或将处方量的各种原、辅料粉碎、过筛，混合均匀，按粉末直接压片法制备片剂或粉末直接灌装胶囊制备胶囊剂。 全文摘要 本发明公开了一种青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物的制剂及制法，是由活性组分和医药学上可接受的固体添加剂组成。所说的活性组分为青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物组成的混合物；本发明的青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物的复方制剂，将青蒿素或其衍生物与阿莫地喹或其衍生物混合在一起，同时，添加了各种辅料，与现有技术相比，服用方便，不容易发生服药错误，尤其适宜于老人和儿童的服用。本处方比例的研究，是考虑到青蒿素类衍生物具有速效高效和阿莫地喹具有持久杀灭疟原虫的优点，同时避免两种药物单独使用缺点。组成的新复方的特点为低毒、高效、方便使用、用药疗程短。 文档编号A61K31/47GK1709252SQ20051002677 公开日2005年12月21日 申请日期2005年6月15日 优先权日2005年6月15日 发明者严啸华, 郑清四, 龚秋燕 申请人:桂林制药有限责任公司, 上海复星医药(集团)股份有限公司。