【思诺思】美国医师协会临床实践指南的证据报告：失眠症的药理学治疗

睡眠问题非常常见，尤其常见于女性和老年人。失眠会引起多种疾病，反过来，有很多疾病也能引起失眠。失眠的主要症状包括：入睡困难、睡眠维持困难，或清晨醒来无法继续入眠。通常情况下，失眠症状持续时间较短，不会对人体造成太大危害；而较长时间失眠，则会严重影响人的正常工作学习能力。目前定义的失眠症状持续3个月或更长时间。

美国食品药品监督管理局（FDA）批准了几种用于失眠的药物，通常用于短期治疗。这项研究评估了催眠药干预的疗效、比较有效性和不良反应。这项工作在一定程度上是美国医师学会临床实践指南的证据基础。睡眠指标通常包括入睡潜伏期（sleep-onset latency，SOL）、觉醒时间（wake after sleep onset，WASO）、总睡眠时间（total sleep time，TST）和睡眠效率（卧床时间百分比）。

研究人员搜索了2004年至2015年9月发布在MEDLINE、Embase、Cochrane对照试验注册资料库和PSYCinfo的相关英文文献以及相关研究的参考文献，FDA网站产品说明书和ClinicalTrials.gov。分析了患者报告的总体有效性指标：睡眠变量和日间功能的改善和不良反应。失眠严重指数量表（Insomnia Severity Index，ISI；0-28分）或匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI；0-21分）是常用量表。根据患者的睡眠日志评估睡眠特定参数，包括SOL、TST、WASO、睡眠效率、睡眠质量、功能、情绪和生活质量。

研究结果

如下图所示，共有35项满足条件的随机对照试验（randomized, controlled trials，RCTs）被纳入研究，其中6项为针对老年人的研究，11项观察性研究提供了长期损害的数据，至少持续4周。大多数参与者是白人女性，年龄小于50岁。

K表示研究数量

图片来源：Ann Intern Med.

一些试验中所使用的剂量超过了FDA推荐的剂量，特别是针对女性和年龄较大或体弱的成年人。老年人使用的药物剂量低于一般人群使用的剂量。很少有抗抑郁药或苯二氮卓类药物试验符合纳入标准，主要原因是治疗时间短。

表1：批准用于治疗失眠的非苯二氮卓类药物和其他药物

ER：缓释片；SL：舌下含片

图片来源：Ann Intern Med.

在这些研究中，安慰剂效应较为显著。例如，在一项评估唑吡坦的试验中，随机分配到安慰剂组的参与者中，有24%的人在CGI量表上显示“改善或明显改善”。在2项评估suvorexant的试验中，经ISI评分，随机分配到安慰剂的患者中有42%表示有“治疗效果”。在SOL、TST和WASO中也出现较大的安慰剂效应，分别比基线改善了19分钟、39分钟和30分钟。

下面是几种常见药物的疗效和不良反应比较：

非苯二氮卓类药物和其他批准用于治疗失眠的药物
药物	疗效	不良反应	FDA警告
非苯二氮卓类“Z”药
艾司佐匹克隆	为期12周的研究结果表明，与安慰剂相比，艾司佐匹克隆可改善总体结局；缓解临床显著失眠症状。可使SOL减少19分钟，TST增加45分钟，将WASO减少了11分钟。一项针对老年患者的研究发现，2 mg艾司佐匹克隆在总体结果方面显著高于安慰剂（37% vs 24%）。与安慰剂相比，TST和WASO分别提高30分钟和22分钟。	常见嗜睡、不愉快的味道和肌肉疼痛。其中1项研究中报道的严重不良反应也高于安慰剂（3%vs1%）。记忆障碍、精神不良反应、抑郁症、焦虑和意外伤害的发生率更高。2%的受试者发生了导致停药的严重不良事件。	白天记忆和精神运动功能障碍、异常思考和行为改变、复杂行为（如睡眠驾驶）、抑郁症和自杀念头及行为。
扎来普隆	与安慰剂相比，5mg扎来普隆并没有改善SOL或其他睡眠变量；10mg剂量的扎来普隆虽将SOL减少了10分钟，但平均SOL仍超过30分钟；总睡眠时间没有差异。与安慰剂相比，扎来普隆（20mg）在SOL和TST改善方面有统计学差异，但这超过了FDA推荐剂量。	少数严重不良反应，如幻觉。老年人常见不良反应包括疼痛（5％）、嗜睡或眩晕（4％）、胃肠道事件（2％）和心律失常（1％）。
唑吡坦	与安慰剂相比，唑吡坦（5-10 mg）将SOL时间减少了15分钟，平均SOL时间大于30分钟。改善了参与者“获得更好的夜间睡眠”的比例（69％vs49％）；唑吡坦（5-10 mg）将TST增加了23分钟。一项针对老年人的研究报道，唑吡坦（5mg）与安慰剂相比，将SOL减少了18分钟。其中，唑吡坦缓释片与安慰剂相比，CGI评分“改善或显著改善”的比例较高（85％vs48％）。	没有严重不良反应。精神不良事件、记忆和驾驶障碍发生率较高，此外，还与骨折风险相关。
食欲素受体拮抗剂
苏沃雷生	苏沃雷生（15mg和20mg）治疗3个月后，与安慰剂相比，有治疗响应（55％vs42％），SOL减少6分钟，但SOL仍然保持30分钟以上，TST改善16分钟，WASO改善5分钟。	与安慰剂相比，嗜睡发生率为7％vs3％。全因停药率以及不良反应导致的停药率没有显著差异。很少有严重不良反应。	认知和行为改变，例如失忆、焦虑、幻觉和其他神经精神症状；复杂行为，如睡眠驾驶；抑郁症恶化，包括抑郁症患者的自杀意念；白日嗜睡；睡眠性麻痹；催眠/半醒状态幻觉。
褪黑素受体激动剂
雷美替胺	与安慰剂相比，雷美替胺没有减少睡眠变量。在老年人研究中，雷美替胺对SOL改善了10分钟，但没有改善TST。	尽管雷美替胺在总体停药率较高，但在不良反应类型和发生率方面，两组没有显著差异。很少出现严重不良反应。	认知或行为异常；睡眠驾驶等复杂行为；并会恶化抑郁症状，出现自杀意念。
苯二氮卓类药
替马西泮	与安慰剂相比，替马西泮改善了SOL和TST。而在睡眠效率和SOL减少方面相似。另改善WASO。在老年人研究中替马西泮并没有改善。	嗜睡和疲劳方面发生率较高。	与痴呆相关，高剂量及半衰期超过24小时的药物（地西泮、氟西泮和利眠宁）风险更大。
三环类抗抑郁药
多塞平	经过4周治疗，多塞平（3mg和6mg）与安慰剂相比改善TST和WASO。多塞平（1-6mg）在老年人ISI评分的改善方面优于安慰剂。多塞平可改善睡眠变量。	在不良反应和撤药率方面与安慰剂相比无显著差异。

n 药物干预的效果比较

非苯二氮卓类催眠药与苯二氮卓类催眠药

1项为期4周的RCT（n = 223）比较唑吡坦（10 mg）与替马西泮（20 mg）。CGI、SOL和WASO在各组之间相似。与替马西泮相比，唑吡坦的总睡眠时间增加了27分钟。一项为期4周的试验中，比较了唑吡坦8 mg与替马西泮15 mg对老年人的影响。两组间有相似的SOL和TST。在不良反应、总撤药率和不良反应患者比例方面没有具体报道。

非苯二氮卓类催眠药与非苯二氮卓类催眠药

在扎来普隆与唑吡坦的比较中，总撤药率和至少一次不良反应的参与者比例没有显著差异。

认知行为疗法与药物比较

在将认知行为疗法（cognitive behavioral therapy，CBT）与常用睡眠药物（唑吡坦或替马西泮）单独使用或联合使用进行比较。总体而言，总体结果和大多数睡眠变量的证据不足。差异很小，没有统计学意义。药物和CBT组之间的总撤药率没有差异。

结论

该研究共涉及35项随机对照试验，至少持续4周。其中11项研究评估了长期使用的危害性。尽管绝对效应值很小，但与安慰剂相比，艾司佐匹克隆、唑吡坦和苏沃雷生在短期内改善了成人失眠和睡眠结局。苯二氮卓类催眠药、褪黑素受体激动剂和抗抑郁药证据不足或强度偏低，且大部分研究对老年人的研究证据不足。因证据较少，不足以比较药物治疗组之间或药物治疗组与行为治疗组之间的疗效。但药物治疗失眠的比较有效性和长期疗效尚不清楚。

失眠症的药物治疗可能导致认知和行为改变，并可能与偶发但严重的危害有关。

参考文献

Pharmacologic Treatment of Insomnia Disorder: An Evidence Report for a Clinical Practice Guideline by the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2016;165:103-112. doi:10.7326/M15-1781

编辑：彭志平