文章来源：中华放射学杂志,2019,53(5): 431-434 作者： 林天烨 有慧 冯逢 金征宇
动脉自旋标记（ASL）是一种利用动脉血液中的水分子作为内源性对比剂实现脑血流成像的功能磁共振技术。2015、2016年国际和国内ASL专家共识的分别发布推动了ASL技术的发展和规范化应用，当然ASL在技术层面和应用过程中还面临着许多挑战，如标记后延迟（PLD）和动脉通过时间（ATT）不匹配等。共识后ASL的技术进展，包括多期延迟ASL、长标记ASL、非空间选择ASL等改进方案，都针对上述问题进行优化。另外，ASL技术还可对血管结构成像、结合心动触发和扩散加权，实现更广泛、更准确的成像功能。 动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）MR技术，作为一种无创的MR灌注成像方法，最初于1992年被提出[1]。20余年后，国际医学磁共振学会灌注学组（Perfusion Study Group in International Society for Magnetic Resonance in Medicine）和欧洲动脉自旋标记痴呆研究联合会（European Consortium for ASL in Dementia，EU-COST action，ASL in dementia）共同起草发表了ASL灌注技术及应用的推荐，规范了ASL技术在临床应用中的成像参数及图像后处理方式，显著推动了该技术的发展[2]。2016年我国《动脉自旋标记脑灌注MRI技术规范化应用专家共识》也应运而生[3]，提高了国内学者对ASL技术的认识。随着技术的进步，ASL在中枢神经系统的应用已不再局限于脑血流量（cerebral blood flow，CBF）的测量，其特殊的成像原理还能反映脑血流灌注的过程，实现脑血管成像等更广泛的应用。笔者在简要回顾ASL技术基本原理及标记类型的基础上，综述上述专家共识发表后ASL相关技术及应用的新进展、在脑血流成像上面临的挑战及相应的解决方案。一、ASL基本原理、标记类型 ASL技术通过射频脉冲激发血液中的水分子，对其进行'标记'，使其成为内源性对比剂。一段时间后，被标记的血液流入脑组织，此时采集脑组织区域的图像得到标记像。另在相同层面内采集一次不施加脉冲的对照像。由于静态组织的信号在两次采集时不变，将标记像和对照像相减，就去除了静态组织的信号，剩余流入的标记与未标记动脉血液信号之差。 ASL的标记类型主要有3种：脉冲式ASL（pulsed ASL，PASL）、连续式ASL（continuous ASL，CASL）和准连续式ASL（pseudo-continuous ASL，PCASL）。综合来看，PCASL的信噪比及可重复性更高[2]。对于PCASL和CASL，标记脉冲结束到成像开始采集的时间称为标记后延迟（post-labeling delay，PLD）；对于PASL，从应用脉冲到采集图像之间的时间称为反转时间（inversion time，TI），其中标记血流宽度（bolus width）为TI1，TI-TI1相当于PCASL中的PLD[2]。
二、ASL灌注成像面临的挑战 受试者血液从标记层面流动到脑组织的时间称为动脉通过时间（arterial transit time，ATT）。ATT的长短取决于年龄、不同的脑组织（灰质、白质）、病理生理状态等。动脉血被标记后信号受弛豫影响会持续衰减，PLD过长，成像时血液与非标记组织间信号差异过小，信噪比明显降低[4]。如果PLD<ATT，图像采集时部分标记的血液未到达目标成像组织，CBF被低估，同时大量被标记的血液还停留在血管中，导致血管走行区出现高信号，称为动脉通过伪影（arterial transit time，ATA）。虽然这种伪影会导致CBF定量不准确，但ATA能反映重要的血流动力学信息。Zaharchuk等[5]利用ATA的强度及分布对烟雾病患者的侧支循环水平进行分级，并以侧支循环评价的金标准DSA为对照，其报道的ATA诊断有无侧支循环的敏感度及特异度分别达到0.83和0.82，且ATA诊断侧支循环的一致性高于DSA，一定程度上说明ATA是一种可操作性较强的侧支循环评价手段。既然ATA表现为低灌注区域的高信号，CBF的空间变异系数（coefficient of variation，CoV）可作为该影像特征的一种数学表达方式，研究表明CBF-CoV和ATT有很好的相关性[6]，在未行多PLD采集无法获得ATT图的情况下，作为ATT的间接反映，CBF-CoV的临床意义值得关注，如颈动脉狭窄再通手术后CBF-CoV对脑过度灌注有一定的预测作用[7]。当采用PCASL进行CBF定量时，最理想的情况是PLD略长于最长的ATT值，被标记的血液在图像采集前完全到达脑组织。对于大多数成年人，2014年专家共识的推荐方案为PCASL单个PLD选择2 000 ms[2]。此推荐策略立足于临床，综合考虑了可行性、信噪比（signal-to-noise ratio，SNR）及获取CBF的准确性，同时共识也指出了该方案存在的问题：既然ATT在不同患者间，甚至是同一患者不同脑区之间都可能不同，那么如何使PLD和个体化的ATT相匹配？这个问题成为近年来许多ASL改进方案的原动力。
三、ASL灌注成像改进方案 1．多期延迟ASL（multi-delay ASL）： 采用多个PLD或TI（以下统称PLD）的ASL，称为多期延迟ASL（multi-delay ASL），通过多个PLD计算获得的ATT是重要的血流动力学信息，可体现血流灌注的过程，间接反映代偿程度及侧支循环。在事先未知ATT的情况下，PLD略长于ATT的理想设置是很难达到的。所以多PLD ASL较单PLD ASL的优势主要有两个方面：（1）可获得ATT；（2）可根据ATT调整PLD，从而准确定量CBF。有学者通过两个PLD（1.5和2.5 s）区分单侧大脑中动脉中重度狭窄患者患侧脑内前向血流和逆向晚到血流，并计算患侧大脑中动脉供血区不同血流相对于对侧PLD=2.5 s时CBF的比例，从而量化侧支血流[8,9]。但是这种直接用多个PLD重复采集的方法导致成像采集时间成倍增加，较难在临床中推广应用。后来出现了基于Hadamard矩阵的时间编码ASL（time-encoded ASL，te-ASL）[10,11,12]，通过将总标记时间划分成多个短标记区块时间，PLD为某标记区块结束到图像采集的时间，明显缩短了采集多个PLD的总时间，并且SNR不劣于传统单PLD ASL。利用时间编码ASL，可同时获得ATT和CBF，而不增加采集时间；也可以先通过低分辨率的时间编码ASL快速测得ATT，再基于这个已知的ATT选取合理的PLD用于高分辨率的ASL获得更准确的CBF值[10]；也可以同时采集灌注和血管成像[13]。 在临床应用方面，多PLD ASL在慢性颅内血管严重狭窄或闭塞性疾病，如烟雾病中有显著的优势[14,15]。由于病理性的血流缓慢，常规单PLD ASL获得的CBF图可能并不能真实反映这类患者的脑灌注，延长PLD后，侧支循环代偿良好的患者可以有接近正常的CBF。得益于技术改进采集时间缩短，多PLD ASL在急性脑血管病中的应用也见报道，Wang等[16]比较了多PLD ASL（PLD=1.5、2.0、2.5、3.0 s，采集时间4.5 min）和动态磁敏感对比（dynamic susceptibility contrast，DSC）MRI在急性大脑中动脉供血区梗死的患者中的应用，发现两者所测得的CBF有很好的一致性。作为脑小血管病的生物学标志物，脑白质的灌注水平受到越来越多的关注，但是ASL准确测量白质灌注较困难，因为白质的血流灌注明显低于灰质（约为灰质CBF的1/3），且ATT长，图像SNR低，并且由于部分容积效应灰白质交界处的白质信号容易受灰质信号影响。有学者曾尝试用时间编码ASL解决这一问题，但所测得的白质CBF和SNR仅略高于传统ASL，两者差异无统计学意义[17]。因此，ASL脑白质CBF定量还需要进一步的技术突破。 2．长标记ASL（long-label long-delay ASL）： 动脉血的T1弛豫时间是1.65 s，如果PLD=4.0 s，采集时约90%的标记信号已经丢失，因此多PLD ASL中的长PLD采集到的信号强度低，SNR会明显下降。为削弱长PLD对SNR的影响，可采用延长标记时间（label duration，LD）的方法，增加被标记的水分子的数量。延长LD后，为了控制采集成像时间在合理的范围内，可适当降低平面内分辨率。Fujiwara等[18]比较了多个LD和PLD的参数组合在年轻人和老年人中的应用效果，提出LD为3.5 s和PLD为2.0 s的组合在任何年龄段的临床人群中都适用，LD为3.5 s的灌注图像相对于常规LD为1.5 s的图像SNR加倍。仅延长LD还不能解决烟雾病患者ATT异常延长的问题，于是又提出了长标记长延迟ASL，即同时增加LD和PLD。Fan等[19]以15O-PET为金标准，比较了常规ASL（LD=1.5 s，PLD=2.0 s，采集时间4 min 42 s）、多期延迟ASL（LD=2.0 s，5个PLD 0.7~3.0 s，采集时间4 min 46 s）和长标记长延迟ASL（LD=3.0 s，PLD=4.0 s，采集时间5 min 6 s）在烟雾病患者中的应用，发现长标记长延迟ASL和金标准测得的CBF一致性最高。 3．非空间选择ASL（spatially non-selective ASL）： 近年来，一种全新的标记方式更新了我们对ASL最初的理解：自旋标记基于动脉血的流速——速度选择（velocity-selective ASL，VS-ASL）[20]或者加速度——加速度选择ASL（acceleration ASL，AccASL）[21]，而不是原来的标记空间内某一层面或容积，故相对于原来的标记方式（空间选择性标记），被称为非空间选择ASL。非空间选择ASL的标记不受位置层面的限制，在成像的范围内也有标记，从原理上可以认为延迟时间对灌注的影响在非空间选择ASL中被明显弱化。进一步的优化序列采用多个速度饱和模块，解决了速度选择ASL SNR低的问题，并减少了静脉的标记信号[22]。加速度选择ASL的SNR比速度选择ASL更高[21]，并且从原理上认为标记信号的动脉成分更多，目前加速度选择ASL多应用于MRA成像，将在下文ASL血管成像中详述。
四、ASL血管成像 通过ASL实现MRA成像的方法很多，空间选择和非空间选择ASL均可。目前报道中应用前景较好的包括加速度选择ASL MRA、4D ASL MRA和血管选择性ASL。 1．加速度选择ASL MRA： 不依赖于个体化的ATT，标记和采集的时间间隔只取决于血液的T1弛豫时间，其最大的特点是各级的动脉都可以显示，尤其对于远端小动脉及血液湍流血管的显像更有优势[23,24]。在烟雾病患者中同时应用TOF MRA和加速度选择ASL MRA，发现TOF对近端动脉狭窄显示更好，而加速度选择ASL MRA可显示出更多的远端血管以及侧支循环[25]。并且加速度选择ASL MRA对动脉的选择性更好，可排除皮层静脉的干扰[23,25]。 2．4D ASL MRA： 基于多个PLD的时间编码ASL获得的MRA[13,26]，在灌注成像的长PLD时间内加入多个短标记短PLD的高分辨率采集（第1次标记时长为1 800 ms，实现灌注成像，紧接着后6次130 ms的短标记实现4D MRA血管成像），同时获得灌注和血管成像，有效利用了时间，并且血管成像具有动态效果。临床应用方面，4D ASL MRA可用于硬膜动静脉瘘的位置和引流静脉的显示，研究表明与DSA有很高的一致性[27]。除形态学成像外，高时间分辨率的ASL MRA（<70 ms）还可以定量区分动静脉畸形的供血动脉和引流静脉成分，此功能的重要意义在于评价动静脉畸形的破裂风险，研究认为病变内引流静脉/供血动脉构成比低与高破裂风险相关[28]。 3．血管选择性ASL MRA： 可获得仿DSA的单支血管显影效果，具体请见下文供血区ASL部分。 近年来，随着技术的发展，ASL血管成像的时间、空间分辨率都有很大提升，可覆盖范围增大，采集时间缩短，临床实用性的提高使其在一定程度上可以和传统的TOF MRA优势互补。
五、ASL的其他拓展技术及应用 1．供血区ASL： ASL技术还可以选择性标记某一支供血动脉，显示其供血范围，即供血区ASL（territory ASL，t-ASL），或显示血管形态（血管选择性ASL MRA），此前能实现该成像效果的只有DSA。供血区ASL提出较早，最初是通过PASL实现的，但因其标记难度高、SNR低等原因逐渐被两种基于PCASL的方法取代，即血管编码PCASL（vessel encoded PCASL，ve-PCASL）及超选择性PCASL（super-selective PCASL，ss-PCASL）。供血区ASL近年来的进展主要体现在临床应用方面，包括监测颈动脉狭窄患者颈动脉内膜剥脱术前后颈内动脉供血区的变化[29]，提供颅内动静脉畸形动脉血供来源信息[30]，以及联合TOF MRA更直观地显示脑膜瘤的血供，指导临床治疗[31]。 2．心动触发PCASL（cardiac-triggered PCASL）： ASL的SNR和可重复性除了受标记的方式影响外，可能还受一些生理因素的影响，如心脏搏动周期，Li等[32]提出心脏触发的PCASL可显著提高信噪比，减轻全脑灌注随心动周期的波动。 3．扩散加权PCASL（diffusion-weighted PCASL）： 扩散加权PCASL是将ASL和扩散加权成像整合，采集两个b值（b=0、50 s/mm2）的图像，利用标记的水分子在毛细血管与组织内的扩散速率不同区分两者，这些信号的比值可反映血脑屏障的水交换速率[33]，应用于血脑屏障通透性的研究。 综上所述，在ASL专家共识发表至今不到4年的时间里，ASL技术又有了许多新的突破，以及很好的临床应用思路，笔者希望上述对ASL技术进展及其应用的总结梳理能对更加全面的理解ASL技术有所帮助，使ASL技术更广更深入地应用在临床及科研中。
参考文献（略） 
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