高效抗逆转录病毒治疗双药简化方案的研究进展

刘沟村图书馆 2020-02-14

展开全文

高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）能够成功抑制HIV^[1]。国内外包括美国卫生与人类服务部（Department of Health and Human Services，DHHS）、欧洲临床艾滋病学会（The European AIDS Clinical Society Panel，EACS）、国际艾滋病学会（The International Antiviral Society-USA Panel，IAS）、世界卫生组织（WHO）及中华医学会等指南，均首选2个核苷类抗反转录酶抑制剂（nucleoside reverse-transcriptase inhibitors，NRTI）的骨干药物加上1个核心药物的方案^[2-6]。

然而，随着治疗人群的扩大，以及治疗时间延长，对高效、高依从性、低不良反应、低耐药及低治疗成本方案的需求日益增加。在此背景下，简化方案，尤其是双药简化方案顺势而生，近年来取得了极大进展，成为许多国内外指南的备选方案，为个性化治疗提供了更多选择（详见表1）。

表1　国内外各大指南对双药HAART简化方案的推荐

初治患者使用双药简化方案

许多双药简化方案已经在初治患者中开展临床试验，主要包括3TC联合蛋白酶抑制剂（protease inhibitor，PI），3TC联合整合酶抑制剂（integrase strand transfer inhibitor，INSTI），INSTI联合PI，以及NRTI联合非核苷类反转录酶抑制剂（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI）。部分方案，例如DTG联合3TC、DRV/r联合RAL、DRV/r联合3TC及LRV/r联合3TC，由于具有不亚于标准三药方案的疗效、安全性和耐受性，已经被多个指南推荐于初治患者特殊情况下使用^[2-6]。

然而，对于基线高病毒载量（>100 000 copies/ml）、低CD4⁺T细胞（<200/μl）和依从性低人群，某些双药方案的抗病毒疗效不及传统三联方案。由于双药简化方案避免了使用TDF、ABC等NRTI，可减少NRTI带来的肾脏、骨骼、心脏等不良反应，具有良好安全性。双药简化方案需要具有更高耐药屏障，才能保证不容易耐药。因此常选择PI、DTG、Bictegravir（BIC）等耐药屏障较高药物。尽管3TC耐药屏障低，但与LPV/r或DTG联合使用后，即使有耐药突变也不影响整个方案的耐药发生^[7-8]。

稳定后转换为双药抗病毒治疗

目前稳定后转换为双药简化方案抗病毒治疗的临床试验中，主要方案包括3TC联合PI，3TC联合INSTI，INSTI联合PI，以及NSTI联合NNRTI等。同样，由于一些双药简化方案疗效非劣势于标准三药方案，以及具有良好的安全性、耐受性和低耐药风险，已经被多个指南推荐用于经治稳定转换患者（要求患者既往无耐药证据）^[2-6]。

然而，也有某些双药简化方案病毒学疗效不如预期，如CCR5受体抑制剂马拉韦罗联合PI作为稳定后转换维持治疗方案，其抑制病毒效果劣于原三联（TDF/FTC + DRV/r）方案（77.3% vs. 86.8%，P＜0.05）^[9]。与治疗初治患者的临床试验结果类似，双药简化方案可减少NRTI相关不良反应，但可能增加某些不良反应。OLE（LPV/r+3TC vs. 3TC或FTC+NRTI+LPV/r）研究中停用TDF的双药治疗组比三药组对肾功能、骨密度影响更少，但血脂水平增加^[10]。

一线方案治疗失败后使用双药简化方案

一线方案治疗失败后使用简化治疗方案作为二线治疗的临床试验较少，其方案主要包括LPV/r+RAL和PI＋3TC。首个二线简化临床试验EAENEST（LPV/r+RAL vs. LPV/r+2NRTIS vs. LPV/r）进行了长达144周的随访，肯定了LPV/r+RAL的有效性、耐受性及安全性^[11]。

因此，2015年WHO指南将LPV/r+RAL组合纳入二线治疗备选方案。除此之外，目前也有二线三药治疗达到病毒学抑制稳定后，转换为双药简化方案维持治疗的临床研究。ANRS12 286/MOBIDIP（PI＋3TC vs. PI+2NRTIs）研究，对于一线治疗失败接受PI+2NRTIs抗病毒治疗至少48周的患者，改用PI＋3TC，经过96周随访，双药简化方案可达94％病毒抑制率，少见严重不良反应^[12]。

首个中国本土简化研究

首个中国本土简化研究“克拉”方案144周的结果首发在2019年APACC大会，这也是迄今发表的随访时间最长的简化研究结果。

研究对比了LPV/r+3TC（DT组）双药疗法与TDF+3TC+EFV（TT组）的一线三药疗法的144周疗效。结果显示，在第144周，DT组HIV-1 RNA＜50copies/ml(96.0% vs 95.9%)以及HIV-1 RNA＜400copies/ml(96.0% vs 97.9%)的患者比例均非劣于TT组。对比两组CD4⁺T淋巴细胞计数(+247.0cells/mm³ Vs +204.5 cells/mm³)，DT组明显优于TT组。两组均未观察到继发耐药性。该研究结果增强了临床使用LPV/r+3TC的信心，尤其对于资源有限、无法及时检测病毒载量和耐药性的地区，增加了更多临床选择。

总　结

目前一些双药简化方案的疗效与传统三联方案相当，某些方面具有更好安全性，耐受性较好，未发现耐药明显增加，尤其DTG+RPV、3TC+DTG、3TC+bPI已经纳入多个指南，成为个性化治疗的选择。然而，三药联合方案仍是HAART的主流，不能盲目扩大双药简化方案使用范围。同时，需要开展更多、观察期更长的临床试验，以明确双药简化方案的长期疗效和耐药情况。

特别感谢
感谢李凌华、陈晓婷对本文的贡献！

参考文献（向下滑动可浏览全部）

[1]VITORIA M, VELLA S, FORD N. Scaling up antiretroviral therapy in resource-limited settings: adapting guidance to meet the challenges[J]. Curr Opin HIV AIDS, 2013, 8(1):12-18.

[2]Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV[EB/OL].（1998-04-24）[2019-11-20］. http://aidsinfo./contentfiles/lvguidelines/AdultandAdolescentGL.pdf.

[3]The European AIDS Clinical Society Panel. The European AIDS Clinical Society Guideline[EB/OL］.（2019-11）［2019-11-20］.https://www./files/2019_guidelines-10.0_final.pdf.

[4]SAAG M S, BENSON C A, GANDHI R T, et al. Antiretroviral drugs for treatment and prevention of HIV infection in adults: 2018 recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel[J］. The Journal of the American Medical Association, 2018, 320(4):379-396.

[5]World Health Organization. Update of recommendations on first- and second-line antiretroviral regimens［EB/OL］. （2019-07)［2019-11-20］. https://apps./iris/bitstream/handle/10665/325892/WHO-CDS-HIV-19.15-eng.pdf?ua=1.

[6]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组，中国疾病预防控制中心.中国艾滋病诊疗指南(2018年版)[J］.传染病信息，2018，31（6）:481-499，504.

[7]CAHN P, ANDRADE-VILLANUEVA J, ARRIBAS JR, et al. Dual therapy with lopinavir and ritonavir plus lamivudine versus triple therapy with lopinavir and ritonavir plus two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in antiretroviral-therapy-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results of the randomised, open label, non-inferiority GARDEL trial[J]. Lancet Infectious Disease, 2014, 14(7):572-580.

[8]CAHN P, MADERO J S, ARRIBAS J R, et al. Dolutegravir plus lamivudine versus dolutegravir plus tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (GEMINI-1 and GEMINI-2): week 48 results from two multicentre, double-blind, randomised, non-inferiority, phase 3 trials[J］. Lancet, 2019, 393(10167):143-155.

[9]STELLBRINK H J, LE FEVRE E, CARR A, et al. Once-daily maraviroc versus tenofovir/emtricitabine each combined with darunavir/ritonavir for initial HIV-1 treatment[J］. AIDS, 2016, 30(8):1229-1238.

[10]ARRIBAS J R, GIRARD P-M, LANDMAN R, et al. Dual treatment with lopinavir–ritonavir plus lamivudine versus triple treatment with lopinavir–ritonavir plus lamivudine or emtricitabine and a second nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitor for maintenance of HIV-1 viral suppression (OLE): a randomised, open-label, non-inferiority trial[J]. Lancet Infectious Disease, 2015, 15(7):785-792.

[11]PATON NI, KITYO C, HOPPE A, et al. Assessment of second-line antiretroviral regimens for HIV therapy in Africa[J]. New England Journal of Medicine , 2014, 371(3):234-247.

[12]CIAFFI L, KOULLA-SHIRO S, SAWADOGO AB, et al. Boosted protease inhibitor monotherapy versus boosted protease inhibitor plus lamivudine dual therapy as second-line maintenance treatment for HIV-1-infected patients in sub-Saharan Africa (ANRS12 286/MOBIDIP): a multicentre, randomised, parallel, open-lab[J]. Lancet HIV, 2017, 4(9):e384-e392.