背景[1][2]促红细胞生成素(EPO)又称红细胞刺激因子,为糖蛋白,分子量约在2.5万~4.5万之间,是刺激红细胞生成的重要因素。动物在体缺氧的刺激下,肾脏产生的红细胞生成酶 (Erythrogenin) 作用于血浆内由肝生成的促红细胞生成素原,使它转化为促红细胞生成素。 促红细胞生成素作用于骨髓内原始血细胞,使之转化为原始红细胞(Proerythroblast);促进有核红细胞的有丝分裂和血红蛋白的合成;促进骨髓内成网织红细胞和成熟红细胞的释放。大量成熟红细胞携带更多的氧到组织,氧充足作为一种负反馈信息又可抑制肝脏生成红细胞生成素和肾脏产生红细胞生成酶,这样调节红细胞的生成量。 EPO属唾液糖蛋白激素,是最早于1906年被发现的,是一种人体内源性化合物,分子量为34 000,由165个氨基酸组成。它主要来源于肾脏(少量来源于肝脏),由皮质管周围的间质细胞合成。由基因重组技术合成的rhEPO分子量为30 400,其理化性质和生物学活性与天然内源性红细胞生成素相同,其不同点是基因位点在7号染色体为糖蛋白。 EPO的生理作用是通过与幼红细胞形集落形成单位(CFu-E)或其早幼阶段的红细胞系爆裂形成单位(BFuE)的受体结合,并促进其向红细胞前体(网织红细胞)和原红细胞分化,最后生成红细胞(RBC)。当人的肾功能发生严重损害时,如在急慢性肾衰竭或肾切除的情况下,EPO的产生减少,出现贫血。因此EPO对绝大多数肾性贫血患者均有很好的疗效,由于EPO在临床有着肯定疗效,其产品已被列入了我国《国家基本医疗保险目录》。 规格[3]注射剂:为灭菌的蛋白质缓冲溶液,每毫升含本品 2000U (16.8μg)、4000U (33.6μg)或1万U(84.0μg),以及血清白蛋白2.5mg,另含适量氯化钠、枸橼酸钠、枸橼酸及灭菌注射用水。 用法用量[3]静注:初量每次50~100U/kg,于1~2分钟注完,每周3次。根据血红蛋白增加情况决定用量,最大不超 过200U/kg,每周3次。当血红 蛋白值达到100~120g/L(红细 胞比积30%~35%) 时,每周总维持量100~300U/kg,分2~3次用。或遵医嘱。 临床应用[4]EPO在临床上有着广泛的应用,并且以肾脏和癌症肿瘤的贫血性治疗为首。对于癌性贫血患者血清中EPO水平的检测,贫血病人EPO浓度检测,肿瘤病患血清EPO检测,白血病患者血清中EPO的水平检测等均具有临床意义。 1. 在肾脏疾病中的应用长期的慢性肾病会导致机体内EPO的含量下降,导致贫血现象的产生,透析患者尤为严重。肾脏分泌EPO绝对或相对不足造成未能有效的刺激骨髓造血而导致的慢性肾衰竭疾病。因此,EPO是治疗肾性贫血等疾病的重要手段之一。许多研究也证明,肾移植后贫血与血清中EPO的水平发生变化有关。肾移植手术后患者的内源性促红细胞生成素分别在术后第四天和术后第二十八天出现高峰值。 2. EPO 在癌症患者中的应用EPO不仅在造血系统中施展关键的调节作用,在非造血系统中也有着深远的意义。在肿瘤的侵袭和肿瘤形成的过程中,缺氧作为肿瘤的一大特征,缺氧诱导因子可以促使EPO的释放。利用EPO对化疗期间的癌症患者进行治疗,血红蛋白有明显变化,呈现上升趋势,认为此变化来源于EPO的治疗,并且效果稳定具有耐受性质的特点。在EPO的参与作用下,肿瘤细胞分泌的血管内皮生长因子数量有很明显的增加。 3. EPO 对心血管系统的作用据研究表明EPOEPO在心肌供血上进行调节,能够有效的阻断细胞凋亡,在最大程度上降低因氧化性缺血而带来的心肌受损,避免心肌血液供应不足而造成的再灌注损伤,并为临床心脏疾病的治疗开辟了新的思路和方向。 4. EPO 的其他作用EPO对神经元起到增生作用;对神经发育系统也有影响,EPO会对从胚胎时期开始的神经体统产生影响,并且伴随着发育而发生功能性的变化;EPO也有保护红细胞膜的作用;并且对女性生殖系统有一定的影响。EPO除了上述作用外,还对其他器官起着保护作用,如骨骼、视网膜等。 药理作用 [3]本品是刺激红细胞生成的一种糖蛋白,有与内源性促红细胞生成素相同的生 物活性,能促进和调节骨髓红细胞的生成。在正常情况下,人体内源性促红素主要在肾脏产生,且由肾脏根据组织氧合作用的变 化而调节。在组织缺氧和贫血的情况下,一般可促进促红素的生成。正常人血浆中促红素水平为 10~30U/L,在缺氧和贫血情况下可增高100~1000倍。慢性肾 衰患者,促红素生成受到损害,是造成贫血的最初病因。 药代动力学[5]本品静脉给药150国际单位/kg后,即可达峰值 (3 000~5 000国际单位)。在长期血液透析病人中,单剂量给药t1/28~10h,重复给药则缩短到6h。透析前重复静脉给药者的t1/2可能比长期血液透析者要短些。皮下注射本品5~8h后达峰值,并维持数小时,与静脉给药无甚差别。但皮下注射的生物利用度仅为静脉给药的20%。 代谢部位虽仍未确定,但已有迹象表明大部分在肝脏消失,仅少量从肾脏排泄。在正常志愿者尿液中,原形红细胞生成素为10%。临床用于治疗慢性肾衰竭者的贫血。在治疗过程中,最初1~3周观察到的血细胞比容增加与剂量成正比;在4~6周中,比容水平可达到30%~40%,可明显提高病人的生活质量,如体力耐受、情绪、起居方式和性功能。对非透析慢性肾衰竭病人也有治疗价值。 不良反应[3]血压升高发生率为28.6%,血管注射部位血栓形成为13%,流感样症状、骨骼疼痛和寒战为7.6%,癫痫发作率4.3%,皮肤反应、脸水肿为2.2% (可能系变态反应)。 注意事项[3]1. 有高血压、癫痫病史、局部缺血性血管病或可能对本品过敏的患者慎用或禁用。孕妇、哺乳期妇女、儿童慎用。 2. 密切监测患者的血红蛋白、血压和血清电解质的变化。 3. 本品不能静脉滴注或与其他药混合使用。 制备[6]生产促红细胞生成素的方法,包括至少一个应用含有羟磷灰石的固定相的层析步骤,且包括下列步骤: i) 将含有0.5mM至20mM钙离子浓度的含促红细胞生成素溶液与含有羟磷灰石的固定相接触,所述固定相已用含有0.5mM至20mM相同钙离子浓度的溶液平衡, ii) 将含有低于0.5mM钙离子浓度的溶液通过含有羟磷灰石的固定相,和 iii) 将含有低于0.5mM钙离子浓度的溶液通过含有羟磷灰石的固定相,由此生产促红细胞生成素。 主要参考资料[1] 动物生理学词典 [2] 现代药学名词手册 [3] 实用药物手册 [4] 赵海丹, 李雪. 促红细胞生成素的最新研究进展及临床应用[J]. 生物技术世界, 2016 (3): 230-230. [5] 新全实用药物手册 [6] CN200980137210.2 促红细胞生成素的纯化 |
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