多组学新玩法——eQTL来帮你

经过前几期的疾病多组学的介绍，小编相信您已对多组学在疾病研究中的威力有所了解。今天，小编为大家介绍另一多组学研究利器——eQTL分析。

什么是eQTL

要说eQTL，就要先说说QTL。QTL其全称是quantitative trait locus，译为数量性状基因座，指的是控制数量性状的基因在基因组中的位置。例如可以将人类的身高作为一种数量性状，通过基因组测序，研究测序获得的SNP标记与身高之间的关系，从而确定影响身高这一数量性状的基因定位。

聪明的科学家们由此产生灵感，开发了一种将基因的表达量作为一种数量性状，来分析影响基因表达的基因座的方法，即为表达数量性状基因座，expression quantitative trait locus，也就是eQTL。

根据eQTL定位的eSNP与受其调控eGENE在基因组中的位置，可以将eQTL分为顺式eQTL（cis-eQTL）和反式eQTL（trans-eQTL），如图1所示。

图1. eQTL的分类

eQTL的研究方向

介绍完了eQTL，相信很多人对于eQTL的应用依然存在很多困惑。不要急，接下来的小编将丢给大家一大堆“干货”，为大家整理近年来eQTL的研究方向。

1. 利用eQTL分析进行疾病研究

近年来许多科学家运用eQTL联合GWAS分析的方法，寻找致病风险位点，这些联合分析的方法已应用在类风湿性关节炎^[1]、肾病^[2]、精神分裂^[3]等疾病的研究中。

案例一 

eQTL与GWAS联合分析确定慢性肾病致病风险基因^[2]

对96例肾脏组织的SNP和RNA-seq结果进行关联分析，寻找到顺式eQTL位点，将其命名为eSNP，受影响的基因定义为eGENE。将eSNP与慢性肾病GWAS结果进行联合分析，找到共有SNP位点，根据eQTL的关联显著度，确定eSNP（rs170563）是慢性肾病的致病风险基因。并在斑马鱼中对受eSNP（rs170563）影响的eGENE（MANBA）的功能进行验证，表明MANBA的表达量对肾脏的发育和功能有影响。

2. 利用eQTL对非编码区功能进行研究

通过eQTL分析，可以解释非编码区基因突变与基因表达之间的调控关系。系统的了解基因转录的调控机制，构建基因表达调控网络。

3. 利用eQTL分析进行药物处理前后反应的研究

对药物处理前后的机体/细胞进行eQTL的差异分析，可以很好研究药物处理前后反应的差异，为寻找药物作用靶点，以及药物作用机制提供基因层面的证据^[4,5]。

案例二

常见遗传变异调控人树突状细胞的病原体感染反应^[4]

通过对560个人单核细胞的分离培养，诱导单核细胞来源的树突状细胞（MoDCs），体外加药刺激建立病原体感染模型。通过对不同处理条件下eQTL分析和差异eQTL分析寻找在不同处理情况下基因突变和基因表达差异之间的关系。

4. 利用eQTL分析进行人群队列研究

在进行人群队列研究中，可以进行eQTL分析，通过比较不同人群中eQTL的差异，充实人群队列研究结果，寻找不同人群中基因差异与基因表达调控的关系^[6]。

案例三

不同种族人群对免疫原反应差异的基因证据^[6]

通过对不同种族人群eQTL进行分析，寻找不同人群间差异eQTL位点。进而分析差异eQTL位点与免疫反应应答、免疫原清除之间的功能关系。从而揭示不同种族人群免疫原反应差异的基因证据。

eQTL的分析流程及内容

疾病业务线推出多组学新玩法——eQTL联合GWAS分析，可以帮助您充分了解非编码区突变的功能，同时还能解释其与疾病发生的关系，研究方案见下方分析流程图。

图2 eQTL和GWAS关联分析流程图

首先，分别进行WGS和RNA-seq测序分析，然后将WGS分析结果中的SNP与RNA-seq分析结果中基因表达量进行关联分析产出eQTL结果，并对eQTL结果进行相关分析，包括顺式eQTL、反式eQTL、eQTL注释、以及差异eQTL（需要两组eQTL结果）分析。最后将eQTL结果和GWAS进行关联分析，找到致病的风险位点和受该位点影响风险基因。

此外，根据不同样本组合和测序内容，可以实现多种分析产出，客户可根据不同研究目的、样本情况及预计产出等情况，选择满足科研需求的测序及分析策略。详情见下表：

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参考文献

[1] Ishiqaki K, Kochi Y, Suzuki A, et al. Polygenic burdens on cell-specific pathways underlie the risk of rheumatoid arthritis [J]. Nat Genet, 2017, 49(7): 1120-1125.

[2]  Ko YA, Yi H, Qiu C, et al. Genetic-variation-driven gene-expression changes highlight gens with important functions for kidney disease [J]. Am J Hum Genet, 2017, 100(6): 940-953.

[3] Luo XJ, Mattheisen M, Li M, et al. Systematic integration of brain eQTL and GWAS identifies ZNF323 as a novel schizophrenia risk gene and suggests recent posivite selection based on compensatory advantage on pulmonary function [J]. Schizophr Bull, 2015, 41(6): 1294-1308.

[4]  Lee MN, Ye C, Villani AC, et al. Common genetic variants modulate pathogen-sensing responses in human dendritic cells [J]. Science, 2014, 343(6175): 1246980.

[5]  Fairfax BP, Humburg P, Makino S, et al. Innate immune activity conditions the effect of regulatory variants upon monocyte gene expression [J]. Science, 2014, 343(6175): 1246949.

[6]  Nédélec Y, Sanz J, Baharian G, et al. Genetic ancestry and natural selection drive population differences in immune responses to pathogens [J]. Cell, 2016, 167(3): 657-669.

疾病业务线  梁   羽丨文案

牛建强丨编辑