国内外大咖线上云集，聚焦Ⅲ期肺癌“治愈”课题

疫情期间，国内外大咖齐聚线上，共同聚焦生命课题，探讨Ⅲ期肺癌诊疗策略！

2020年的打开方式并不友好，一月下旬新冠肺炎病毒暴发肆虐湖北并辐射全中国，影响了每个人的正常生活。在这个险恶环境下，逆行者们前赴后继知难而上，通过努力和奉献，将治愈的曙光和希望带给新冠肺炎患者。我们对英雄们的无私付出充满敬佩与感激，我们也相信，中国，必将战胜疫情！

2月29日，以“英雄常在，治愈可期”为主题的Ⅲ期肺癌云海峰会通过云会议的形式隆重召开。此次峰会聚集了跨越五国、超过80名肺癌领域的领军人物做线上学术分享，吸引众多肺癌领域医生线上聆听，大家共同见证Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）在治疗领域取得的重大突破。

图1：在线观看人数统计

度伐利尤单抗作为中国首个获批用于Ⅲ期非小细胞肺癌治疗的PD-L1免疫抑制剂，标志着在中国不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌迎来免疫治疗新时代。由于目前仍处新冠病毒疫情非常时期，云海峰会通过别开生面的线上参会形式，以安全、便捷、高效的方式让专家学者进行学术探讨与交流。

PD-L1免疫治疗，带来Ⅲ期NSCLC诊疗新突破

┃陆舜教授：Ⅲ期肺癌的目标是“治愈”

首先，来自上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授就“Ⅲ期NSCLC的今与昔”课题做了简单的介绍：在过去很长时间内，Ⅲ期肺癌的标准治疗是同步放化疗（CRT），但效果不如人意，基于美国NSCLC生存数据，ⅢA~ⅢC期患者的5年生存率在13％~36%之间^[1]。

然而，需要强调的是，Ⅲ期NSCLC是一种高度异质性的疾病，在治疗决策过程中淋巴结侵犯情况起到了关键作用^[1]。另外我们发现，在各个国家中，化疗（CT）和放疗（RT）的副作用与疾病进展是Ⅲ期NSCLC未完成计划的CRT治疗的主要原因^[2]，并且多数Ⅲ期NSCLC患者在接受CRT治后依然进展为转移性疾病^[3]，亟需新的治疗模式来改变这一现状。

2019年，结合最新的临床研究结果和前沿的多学科诊疗理念，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中华医学会肿瘤学分会肺癌学组联合发布了《Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识（2019版）》^[1]，对我国的Ⅲ期NSCLC的临床实践提供了指导，对于不可切除患者而言，仍然存在治愈的希望，推荐进行根治性放化疗后的度伐利尤单抗免疫维持治疗。

图2：Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识推荐诊疗路径

陆教授强调——与IV期肺癌不同，Ⅲ期NSCLC患者的治疗目标应该为实现治愈。而目前，对于无法手术切除的Ⅲ期NSCLC患者来说，PACIFIC方案（CRT→度伐利尤单抗）可作为一种新的标准治疗手段，并且有望将患者5年生存率提升到一个新的高度。

┃David Planchard：PACIFIC研究试验组的获益结果非常显著

关于引起Ⅲ期NSCLC治疗变革的PACIFIC研究，来自法国Gustave Roussy研究所胸科委员会主任、同时也是PACIFIC研究主要研究者之一的David Planchard副教授对研究做了进一步深入的解读。PACIFIC研究是首个探索免疫检查点抑制剂维持用于Ⅲ期NSCLC患者的全球范围的大型随机、双盲、前瞻性Ⅲ期临床研究。全球26个国家共235个医学中心参与该项研究。该试验共入组713例患者，在完成同步放化疗且达到疾病稳定（SD）以上疗效之后，以2:1的比例随机接受每两周PD-L1抑制剂度伐利尤单抗 10mg/kg或安慰剂治疗，持续12个月。主要研究终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）^[4]。

Planchard教授表示，PACIFIC研究试验组的获益结果是非常显著的。度伐利尤单抗单抗组的PFS获得了显著改善，为17.2个月，而安慰剂组PFS仅5.6个月，两组的曲线分离很明显，并且一直保持分离。

另一个主要终点OS同样获得了显著改善。安慰剂组的中位OS为29.1个月，而度伐利尤单抗组中位OS尚未达到。OS的结果令人印象深刻，我们可以看到两组OS曲线很早即开始分离，并且这种差异得以持续维持，尤其是在3年时更为显著。3年随访数据显示，同步CRT后接受度伐利尤单抗治疗的患者生存率达到57％，安慰剂组仅为 43.5%，风险比为0.69^[5]。

（左右滑动查看）

图3：PACIFIC研究PFS结果（左）和OS结果（右）

PACIFIC试验还根据性别、年龄、吸烟史对患者进行了分层，根据分层结果，所有符合入组条件的患者人群无论是PFS还是OS均具有显著获益。因此，Planchard教授指出，所有无禁忌症的不可切除Ⅲ期NSCLC患者在同步CRT后如未发生疾病进展均应该接受度伐利尤单抗作为标准治疗。

在安全性方面，就非感染性肺炎和放射性肺炎而言，其发生率一般较低，两组并无差异，这说明很有可能是由于胸部放疗所致，并非度伐利尤单抗所致。因此，整体看来，度伐利尤单抗安全性良好^[5]。

图4：Pacific研究安全性结果

Planchard教授告诉我们，目前在全球多个国家，对于不可切除Ⅲ期NSCLC肺癌，同步放化疗后接受度伐利尤单抗巩固治疗已经成为一种标准治疗方案，很高兴度伐利尤单抗近日已在中国上市，未来肯定会帮助更多的患者。

┃Giovanni Melillo：PACIFIC研究是一个大胆的尝试

不可置否PACIFIC研究给肺癌学术界带来了巨大的撼动，作为主角的度伐利尤单抗背后有哪些特别的故事？阿斯利康免疫肿瘤学全球医学事务部负责人——Giovanni Melillo博士则为我们讲述了度伐利尤单抗研发历程。

Melillo博士表示，度伐利尤单抗的研发始于2012年8月，《Journal of Clinical Oncology》发表了一项I/II期研究，针对各种适应证使用不同剂量的度伐利尤单抗治疗，旨在探索度伐利尤单抗针对不同适应证的最优剂量。随后很快，在仅仅一年的时间里，便开始了度伐利尤单抗针对转移性肺癌的研究。其中有一项ATLANTIC研究，主要针对转移性NSCLC的三线治疗，与此同时，研究团队也开始了PACIFIC研究的设计。

从ATLANTIC到PACIFIC，从转移性肺癌治疗更早期（Ⅲ期）肺癌治疗，这是一次大胆的尝试。多年来，人们尝试了各种不同的治疗方案来提高同步放化疗的疗效，但都没能切实提高Ⅲ期不可切除的肺癌患者生存率，直到PACIFIC研究的成功。

Melillo博士指出，基于放化疗和免疫治疗之间协同作用有重要的科学依据和理论基础，以及Ⅲ期肺癌临床中未被满足的需求等诸多因素，PACIFC试验应运而生，后来也证明了PACIFIC研究确实最大程度地发挥了CRT后进行免疫治疗的价值。PACIFIC研究公布之后，度伐利尤单抗快速地于2018年2月获得美国FDA的批准，后又在加拿大、欧洲和日本获批，目前度伐利尤单抗已在包括中国在内的全球60多个国家获批，为Ⅲ期不可切除肺癌患者提供了一种新的治疗方法。

┃董晨院士：PD-L1抑制剂安全性更优，疗效更好

从各位专家的演讲中，我们知道，免疫疗法为肿瘤治疗带来了无限可能。清华大学医学院、清华大学免疫学研究所的董晨院士在线给大家带来“肿瘤的免疫治疗进展与挑战”的讲题。董晨院士表示，免疫疗法或是未来人类战胜肿瘤的重要武器之一。目前，免疫疗法作为手术、放疗和化疗之后的“第四种疗法”，已经得到很大的认可。

董晨院士也从作用机制方面为大家梳理了PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂的区别：从疗效来说，PD-L1抑制剂通过阻断肿瘤细胞表面PD-L1与免疫细胞表面的PD-1结合后的信号传导，从而发挥抑制肿瘤免疫逃避，发挥识别、清除等抗肿瘤效应的作用。通过阻断PD-L1免疫检查点，抑制其与免疫细胞表面的PD-1与CD-80（B7-1）两个通路的信号传导^[6]。从安全性上来讲，与PD-1抑制剂相比，PD-L1抑制剂对PD-L2的抑制有限，因而降低了由于免疫细胞过度激活引起的肺基质细胞损伤导致的肺炎的发生^[7,8]，多项基于临床研究的荟萃分析结果提示PD-L1在免疫相关不良反应与肺炎的发生上均显著少于PD-1抑制剂^[9-11]。

┃张玉蛟教授：PACIFIC研究是免疫和放疗结合的开拓者，改变了III期肺癌诊疗现状

最后一个课题由美国MD安德森癌症中心胸部临床放疗主任张玉蛟教授就PD-L1抑制剂与放疗结合在肺癌中国的进展给出了精彩汇报。张玉蛟教授指出，越来越多的研究表明，局部放疗能够促进肿瘤相关抗原释放、主要组织相容性复合物Ⅰ分子表达及免疫细胞招募，促进机体抗肿瘤免疫反应，其与免疫治疗相结合具有协同作用^[12]。

张玉蛟教授指出，自2018年以来，同步CRT后，给予度伐利尤单抗巩固治疗已成为不可手术的Ⅲ期NSCLC的标准治疗。PACIFIC研究作为免疫治疗和放射治疗结合的开拓者，为进一步的临床试验和临床适应证提供了一个提高疗效、降低毒副作用的窗口。

而后，针对天津肿瘤医院和广东省人民医院的2例Ⅲ期不可切除临床患者病例分享，专家们进行了一场线上多学科诊疗（MDT）探讨，各位专家结合最新的进展、分享着各自临床诊疗实践的真知灼见。

Ⅲ期肺癌云海峰会第二部分分为4个分会场展开深入讨论，分会场分别围绕免疫治疗的未来方向，副作用的处理，Ⅲ期肺癌中心的建设，Ⅲ期肺癌患者诊疗流程讨论四个主题展开，由医学大咖们讨论了临床上关注的热点，贴近实际，对Ⅲ期NSCLC的管理具有重要指导意义。

会议最后，吴一龙教授对本次大会进行总结。吴教授指出，在这注定不平凡的时刻，通过线上沟通的模式，让海内外专家齐聚一堂，共同探讨Ⅲ期NSCLC的诊疗。Ⅲ期NSCLC一直是临床治疗的难点，本次讨论将为中国肺癌诊疗的发展注入动力。此外，度伐利尤单抗的上市也将为更多Ⅲ期NSCLC患者带来生的希望。英雄常在，治愈可期，期望疫情早日过去，再迎生机与希望！

参考文献：

[1] 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组. Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识(2019版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(12):881-890.

[2] AZ Data On File. IO Franchise ATU Tracker Global deck by KANTAR (wave Q4 19)

[3] Kathy S Albain, et al. Radiotherapy Plus Chemotherapy With or Without Surgical Resection for Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase III Randomised Controlled Trial.Lancet. 2009;374:379-386.

[4] Scott J Antonia,et al. Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med , 377 (20), 1919-1929.

[5] Jhanelle E Gray,et al. Three-Year Overall Survival With Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-Update From PACIFIC. J Thorac Oncol  2019 Oct 14[Online ahead of print]

[6] Manish J Butte,et al. Programmed death-1 Ligand 1 Interacts Specifically With the B7-1 Costimulatory Molecule to Inhibit T Cell Responses Immunity. 2007 Jul;27(1):111-22.

[7] Chen DS, et al. Molecular Pathways: Next-Generation Immunotherapy--Inhibiting Programmed Death-Ligand 1 and Programmed death-1.Clin Cancer Res. 2012 Dec 15;18(24):6580-7.

[8]Jennifer H. Yearley, PD-L2 Expression in Human Tumors: Relevance to Anti-PD-1 Therapy in Cancer.Clin Cancer Res , 23 (12), 3158-3167.

[9] Pillai RN, et al. Comparison of the Toxicity Profile of PD-1 Versus PD-L1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Analysis of the Literature. Cancer. 2018 Jan 15;124(2):271-277.

[10] Khunger M, et al. Incidence of Pneumonitis With Use of Programmed Death 1 and Programmed Death-Ligand 1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Trials. Chest. 2017 Aug;152(2):271-281.

[11] Su Q, et al. Risk of Pneumonitis and Pneumonia Associated With Immune Checkpoint Inhibitors for Solid Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Immunol , 10, 108 2019 Feb 4.

[12] Sharabi et al. Radiation and Checkpoint Blockade Immunotherapy: Radiosensitisation and Potential Mechanisms of Synergy.Lancet Oncol , 16 (13), e498-509.

来源：“医学界”微信公众号