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卢兴国 叶向军 冷溶血素型自身免疫溶血性贫血（简称冷溶血素型AIHA），即阵发性寒冷性血红蛋白尿（paroxysmal coldhemoglobinuria，PCH），是由冷自身抗体型AIHA中的两种类型之一，属于少见的类型。本病最早于1872年认识，但引起本病的冷自身抗体，即冷溶血素是1904年Donath-Landsteiner在梅毒II~III的患者中发现的，故又称这一抗体为Donath-Landsteiner抗体（简称D-L抗体）。D-L抗体具有双相作用的特点，在低温（15℃~20℃）中结合红细胞并吸附补体，在温度增高（37℃）时使补体激活而介导溶血，故也称为冷热性抗体。 一、定义 冷溶血素型AIHA是以体内存在冷溶血素为特征，在受冷后其活性增强被吸附于红细胞表面，并通过补体的结合和激活，导致红细胞在血管内突然发生较为严重的一过性和自限性（通常在血红蛋白尿后数小时左右缓解）的溶血和血红蛋白尿，伴随寒战、发热等症状的自身免疫性溶血性贫血。 二、分类 冷溶血素型AIHA按病因分为特发性和继发性两个大类。特发性无明显病因或基础疾病，常呈慢性经过。继发性主要继发于感染性疾病，最常见的还是病毒感染和支原体感染，如麻疹、腮腺炎、水痘、传染性单核细胞增多症、病毒性肝炎、巨细胞病毒感染和支原体肺炎等。梅毒是最早报道、也是较常见的继发性疾病，但由于梅毒有效防治，继发病例已为少见。此外，慢性B细胞的淋系肿瘤和其他自身免疫性疾病也可继发本病。 按病程分为急性型和慢性型。急性型，非常常见，主要见于感染性疾病继发的类型；慢性型，很少见，可见于特发性，也见于先天性梅毒和晚期梅毒继发的冷溶血素型AIHA。 三、病理生理 冷溶血素（D-L抗体）是7S IgG型，多为多克隆抗体，能与正常红细胞携带的P（P1、P2）血型抗原相作用，与冷凝集素型AIHA的I/i抗原特异性不同（表1）。冷溶血素有很强的溶血活性，在低效价时也能破坏红细胞。 在体外，冷溶血素具有双相溶血素的特征，主要引起血管内溶血。当四肢远端血液温度较低时，冷溶血素与红细胞结合，并吸附和结合补体，但此时不发生溶血。当致敏红细胞返回流经温度较高的循环血液时，冷溶血素可自红细胞膜上脱落，同时增强补体激活，使之快速形成C5b~C9膜攻击复合物，导致红细胞破坏。少数患者的冷溶血素作用温度幅度大，不需要冷环境，只要温度适当即可以结合和激活补体而引起溶血，这一溶血也称为单相性溶血。 四、临床特征 （一）流行病学 冷溶血素型AIHA罕见，发病率尚不明了。估计为0.4/10万，占AIHA的2%~5%。可以发生于任何年龄段人群，但以儿童为多见，男性患者比女性稍为多见。 （二）症状 患者平素健康或无明显症状，遇冷40~60分钟（也可以数分钟或数小时）后突然发生量大而迅速的溶血，出现寒战、发热、腰背与四肢末端疼痛、腹痛和血红蛋白尿等症状。全身症状在血红蛋白尿出现后数小时自发缓解，但有持续数天的。 （三）体征 可见轻度的黄疸、贫血和脾大，因肢端动脉痉挛可见手足等体表暴露的末端部位（如鼻尖、耳廓）发绀，偶见冷荨麻疹。 （四）预后 急性型预后良好，急性发作时病情虽重但通常在数天后自行缓解。一般不会转变为慢性溶血性贫血或因此死亡。冷溶血素一般在2~3周内消失，但可以持续存在达数年。 五、实验室特点 （一）一般血液学和骨髓细胞学 贫血、网织红细胞增多、血红蛋白血症和胆红素血症的程度因病情的轻重和发作的频次有很大关系。一般贫血较轻，严重时Hb可以低于50g/L，并可见球形细胞和其他异形性红细胞。白细胞偏少，正常或轻度增高，血小板常无明显变化。经温育的血液标本制片易见白细胞吞噬红细胞现象，这是急性发作时的常见特点。骨髓检查，缺乏特征性，可见红系增生，不见其他明显的异常。 （二）冷溶血素试验 冷溶血素是强力溶血素，一般效价都低，很少>1:16。冷溶血素为非凝集素型IgG，仅在寒冷条件下结合红细胞，在温度升高时活性消失。试验中在补体参与下，通过4℃与37℃时的溶血对照加以评判。冷溶血素试验阳性为患者血清与正常红细胞在4℃温育后加入豚鼠血清或与患者红细胞血型相配的血清（提供补体），然后加热至37℃时发生溶血者。 （三）Coombs试验 在急性发作期，以抗C3型或抗IgG型试剂检查。Coombs试验直接反应（DAT）阳性（抗C3），一般持续1~2天；抗IgG型可以阴性，因在室温下此抗体容易从红细胞膜上分离、脱落。间接反应（IAT）阴性。 （四）其他实验室检查 血清乳酸脱氢酶和间接胆红素增高、血浆游离血红蛋白增高和结合珠蛋白减低等，同一般的血管内溶血的实验室所见。 六、诊断要点与标准 询问病史，根据具有的临床特征，可以作出初步诊断。结合冷溶血素试验阳性并参考Coombs试验，可以作出进一步的明确诊断。 本病尚未统一的诊断标准，我国在1987年上海第一届全国溶血性贫血专题学术会拟定的冷溶血素型AIHA（PCH）诊断标准如下。 1．临床表现多于寒冷后急性发作，表现为寒战、发热（可以高达40℃）、全身无力及腰背疼痛，随后出现血红蛋白尿，多数持续数小时，偶有几天者。 2．实验室检查 （1）发作时贫血严重，进展迅速，外周血红细胞大小不一及畸形，并有球形红细胞、红细胞碎片、嗜碱性点彩红细胞和幼红细胞。 （2）反复发作者有含铁血黄素尿。 （3）D-L试验阳性。 （4）DAT为补体型阳性。 七、鉴别诊断 冷溶血素型AIHA因遇冷后急性发作的溶血和血红蛋白尿，需要与相似表现的冷凝集素型AIHA，还有发生急性溶血和血红蛋白尿的PNH、行军性血红蛋白尿、运动性血红蛋白尿和蚕豆黄相鉴别。 （一）冷凝集素型AIHA 冷凝集素型AIHA和冷溶血素型AIHA都是在遇冷后出现溶血和血红蛋白尿，但前者多见于中老年，遇冷后出现手足发绀和溶血，自身抗体一般为IgM型，抗体效价高，与红细胞血型I/i抗原有特异性，红细胞凝集的温度幅度大；而后者大多为儿童和青少年，溶血发生在遇冷后回暖时突然出现（冷凝集素型不一定有此规律），自身抗体为IgG型，抗体效价低，与红细胞血型P抗原有特异性，红细胞凝集的温度幅度低。冷凝集素试验和冷溶血素试验的不同结果更有鉴别诊断意义。 （二）伴其他血红蛋白尿溶血性贫血 PNH虽可以急性发作，但它与睡眠有关，与寒冷无关；行军性和运动性血红蛋白尿是发生在特定的部位（行军时足部或运动训练时的肢体局部）和特定的物理强度（如足底毛细血管受到长时间的挤压、摩擦或运动时剧烈而频繁的撞击等），血红蛋白尿通常发生在行军或运动后6小时内，且多无明显的贫血出现。除非频繁发作，网织红细胞不见（明显）增高，但血浆游离血红蛋白增高、结合珠蛋白减低，冷溶血素试验阴性和Coombs试验阴性。这些实验室检查与冷溶血素型AIHA也有明显不同。 欢迎交流！ |
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