2020年全球CAR-T市场有望迎批准爆发，中国蓄势待发

文丨张红利

2月24日，复星医药发布公告称，复星凯特（由复星医药和Kite Pharma于2017年共同设立的合营公司）益基利仑赛注射液（拟定）的上市注册申请获国家药监局受理，受理号：CXSS2000006国，拟用于成人复发难治性大B细胞淋巴瘤治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。

CAR-T疗法的中国化进程

益基利仑赛注射液就是吉利德子公司Kite制药的抗人CD19 CAR-T细胞注射液，该药物于2017年10月获美国FDA批准，主要用于复发难治性成人大B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL的治疗，商品名为Yescarta®。该药物是全球第二款获批上市的CAR-T疗法，也是美国FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物。2018年8月，Yescarta获欧洲EMA批准。

复星凯特从Kite引进、获得在中国大陆、香港特别行政区和澳门特别行政区的技术及商业化Yescarta的权利，并拟于中国境内（不包括港澳台地区）进行本地化生产。2018年9月，复星凯特收到国家药监局关于同意Yescarta用于复发难治性大B细胞淋巴瘤治疗的临床试验的批准。2019年12月，复星凯特的首个CAR-T产业化生产基地已在张江正式启用，这也将助推Yescarta在中国的产业化进程。

另一款已获批上市的CAR-T疗法是诺华的Kymriah，其与Yescarta的靶点同为CD19，获批用于治疗儿童和年轻成人（2至25岁）的急性淋巴细胞白血病及成年人复发/难治性大B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、转化型滤泡性淋巴瘤和原发纵隔B细胞淋巴瘤。2019年10月，Kymriah用于复发性或难治性侵袭性B-细胞非霍奇金淋巴瘤的适应症申请获得CDE临床试验默示许可。

在CAR-T细胞疗法的研发中，中国医药公司是一支生力军。截至2019年12月，中国已有20余家企业的30多款CAR-T候选产品获IND受理，科济生物、重庆精准生物、上海斯丹赛生物、华道（上海）生物、合源生物、上海细胞治疗工程技术研究中心、南京驯鹿医疗、诺华、博生吉安科等公司在2019年获得了CAR-T疗法的临床试验许可批件，其中科济生物斩获3张。

不过从目前的进展来看，Yescarta极有可能成为第一个在中国实现转化落地获批的CAR-T产品。

2020年CAR-T疗法有望迎批准爆发

自2017年CAR-T疗法迎首批以来，针对这一突破性疗法的临床前和临床期开发都呈爆发式增长。去年，百时美施贵宝（BMS）、Kite、杨森/南京传奇以及多家中国生物医药公司开发的CAR-T疗法获得了令人惊艳的数据，并有两款疗法赶在去年底递交了上市申请。今年，更可能有两款以上CAR-T疗法获得FDA批准，将获批疗法的数目翻倍。

Kite：KTE-X19

2019年12月11日， Kite宣布已向FDA提交了其第二款自体CD19 CAR-T疗法KTE-X19的生物制剂许可申请（BLA），用于治疗复发/难治型套细胞淋巴瘤（MCL）患者。2020年2月11日，Kite宣布FDA已接受KTE-X19的BLA，FDA同时授予该疗法优先审评资格。预计将于今年8月10日前给出回复。

此次BLA是基于一项关键性II期临床试验ZUMA-2的数据。参与该试验的MCL患者之前已经接受过5种前期治疗，包括化疗、抗CD20单克隆抗体疗法、BTK抑制剂ibrutinib或acalabrutinib，患者产生耐药性或疾病复发。试验结果表明，在60名可评估疗效的MCL患者中，患者疾病的总缓解率达到93%，其中67%达到完全缓解。

▲KTE-X19的研发计划及进展

KTE-X19有望成为首款治疗MCL的CAR-T疗法，而Kite也有望成为首家拥有多款商业化CAR-T疗法的公司。

BMS：liso-cel

Liso-cel（lisocabtagene maraleucel，以前称为JCAR017）由Juno研制，是一种针对CD19抗原、以4-1BB为共刺激区的CAR-T疗法，其中CD4+和CD8+CAR-T细胞具有精确的1:1比例。2018年1月新基斥资90亿美元将Juno收购，去年BMS以740亿美元将新基收购后，也囊获了其研发管线中的多款CAR-T疗法。

2019年12月18日，BMS宣布已向美国FDA提交了liso-cel的BLA，用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，这些患者至少接受过两种前期疗法。2020年2月14日，BMS宣布FDA已接受liso-cel的BLA，同时授予其优先审评资格，预计将于今年8月17日前做出回复。

此次递交BLA是基于Liso-cel在一项名为TRANSCEND NHL 001的临床研究中的疗效和安全性数据。结果表明，在可评估的256名患者中，患者的总缓解率达到73%，其中53%的患者达到完全缓解。

▲Liso-cel的疗效数据

BMS/bluebird bio：ide-cel

Ide-cel （idecabtagene vicleucel，又名bb2121）是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法，由BMS与bluebird bio合作开发。在去年12月，BMS和bluebird bio公布了ide-cel治疗复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的关键性2期临床KarMMa的结果。

参与该研究的的R/R MM患者之前都至少接受过IMiD、PI和抗CD38抗体的治疗，并对最近的疗法产生耐药性。其中，94%的患者对抗CD38抗体疗法产生耐药性，84%的患者具有三重耐药性。研究结果表明，在128名可评估疗效的患者中，总缓解率达到73.4%，完全缓解达到31.3%。在中位随访时间为11.3个月时，这些患者的PFS达到8.6个月。

▲Ide-cel的主要疗效数据

这款CAR-T疗法有望在今年初递交BLA，BMS表示将力争让ide-cel成为“first-in-class”靶向BCMA的CAR-T疗法。

杨森/南京传奇：JNJ-4528

2017年12月，南京传奇与强生子公司杨森制药达成全球许可协议，共同开发、生产治疗多发性骨髓瘤的产品LCAR-B38M（又名JNJ-4528），并将其商业化。

JNJ-4528是一款结构独特的CAR-T疗法，具有两个靶向BCMA的抗体蛋白域。在2019年的ASH年会上，杨森/南京传奇公布了JNJ-4528治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的Ib/II期CARTITUDE-1研究的初步结果。结果显示，中位随访6个月，100%的患者获得缓解，即总缓解率为100%，其中69%的患者达到完全缓解或更好缓解、86%的患者达到非常好的部分缓解或更好缓解。

▲JNJ-4528在CARTITIDE-1临床试验中产生持久的深度缓解

目前，JNJ-4528已获美国FDA授予孤儿药认定，获欧洲EMA优先药物认定，并于2019年12月，获FDA授予的突破性疗法认定。双方计划在今年中期向FDA递交监管申请。

参考：新浪医药、药明康德、医麦客等。