联合用药，助力冠心病患者低密度脂蛋白（LDL）尽早达标

冠心病患者，阿司匹林和他汀类药物几乎是终生服用的。服用他汀类药物其中一个目的是为了降低低密度脂蛋白（LDL），但是有相当一部分冠心病患者，面临这样的问题：尽管服用了很长时间的他汀药物，但是LDL就是无法达到目标值。也有一些网友问过我，无法达标要怎么办，今天在这里就跟大家科普一下。

为什么死盯住低密度脂蛋白（LDL）不放，LDL达标有什么好处？

• 冠心病产生的病理基础就是动脉粥样硬化的产生，而LDL是导致动脉粥样硬化最主要的原因。LDL在冠心病的发生发展中起着核心作用。

• 国内外大量研究表明，无论采取什么样的措施和方法，只要把LDL降下去，就可以稳定、延缓和使动脉粥样硬化发生逆转。同时有研究表明，他汀治疗后，LDL每下降1mmol/L，主要心血管事件（包括心梗、严重心律失常、心衰等）风险下降20%，全因死亡率下降10%。

针对不同人群，不同疾病的LDL标准又是多少

因为LDL主要导致心血管疾病（CVD），包括冠心病、脑梗死等等。因此，针对不同的人，LDL要降低到多少，主要看这个人心血管风险怎么样，是极高危、高危、中危、还是低危。危险程度不同，LDL要求的标准也不一样。以下分类标准主要依据2019年ESC/EAS《血脂异常管理指南》

一、极高危患者的标准（满足下面任意一条即为极高危）

1、有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）记录（包括临床确诊或影像学检查明确证实）。

• ASCVD包括：既往发生过急性心肌梗死或不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛；心脏做过支架手术或冠脉搭桥；发生过脑梗死和短暂性脑缺血发作以及有外周血管疾病。

• 影像学检查明确证实的ASCVD：比如冠状动脉造影或 冠脉CTA扫描（多支冠脉病变伴两支主要心外膜动脉>50%狭窄）或颈动脉超声显示明显斑块。

2、糖尿病伴靶器官损害

• 糖尿病靶器官损害包括：微量白蛋白尿、视网膜病变或神经病变等
• 糖尿病伴有3个以上的主要危险因素
• 1型糖尿病，患病时间＞20年

3、重度慢性肾脏病

• （估计的肾小球滤过率）eGFR <30 mL/min/1.73 ㎡

4、10年致死性心血管疾病风险估计：SCORE≥10%

5、家族性高胆固醇血症伴有ASCVD或其他主要风险因素

二、高危患者（满足下面任意一条即为高危）

1、单项风险因素明显升高

• 比如：TC>8mmol/L（>310mg/dL），LDL-C>4.9mmol/L（>190mg/dL），或血压≥180/110mmHg

2、无其他主要风险因素的家族性高胆固醇血症患者

3、无靶器官损害的糖尿病，或者糖尿病病程≥10年

4、重度慢性肾脏病

• （估计的肾小球滤过率）eGFR： 30-59 mL/min/1.73 ㎡

5、10年致死性心血管疾病风险估计SCOR： 5%—10%之间

三、中危（满足下面任意一条即为中危）

1、糖尿病病程 <10年；无其他风险因素的年轻患者（1型糖尿病 < 35 岁；2型糖尿病< 50 岁）

2、10年致死性心血管疾病风险估计SCOR： 1%—5%之间

四、低危

10年致死性心血管疾病风险估计SCOR小于1%

备注：10年致死性心血管疾病风险估计怎么估计呢？在这里提供一种方法：如下图所示

这张图怎么用呢？举一个例子来说明：

男性，56岁，高血压患者，收缩压最高170，有糖尿病，吸烟，身高1.7米，体重75kg，总胆固醇（TC）6.0mmol/L

第一步：先评分

• 男性，56岁，4分
• 收缩压最高170，5分
• BMI=体重（Kg）/身高的平方，高患者BMI=75÷1.7÷1.7≈26；1分
• 总胆固醇＞5.2mmol/L；1分
• 吸烟，2分
• 糖尿病，1分

第二步：计算总得分 14分

第三步：根据总得分，查10年CVD绝对危险，27.7%

第四步：根据年龄分组，查相同年龄10年CVD平均危险为3.6%，最低危险为1%。

总结：该患者10年CVD绝对危险27.7%，相对于同龄人，发生CVD的风险是平均水平的27.7÷3.6=7.7倍；是理想水平的27.7倍。

五、根据危险分层，LDL降低到多少

• 极高危患者：LDL＜1.4mmol/L（55mg/dl）且降幅>50%

• 高危患者：LDL＜1.8mmol/L（70mg/dl）且降幅>50%

• 中危患者：LDL＜2.6mmol/L（100mg/dl）

• 低危患者：LDL＜3.0mmol/L（115mg/dl）

降幅≥50%，是什么意思呢？假设极高危患者原来LDL为2.6，降幅≥50%，则需要降低到1.3。

我们再来看一下，为什么有一部分人，LDL无法达标呢？

现在降低LDL最主要的，也是对病人最有利的是他汀类药物。他汀类药物中，目前用的最多的是阿托伐他汀20mg和瑞舒伐他汀10mg。

阿托伐他汀20mg和瑞舒伐他汀10mg属于中等强度的他汀，每天的剂量可以降低LDL 25%-50%。

胆固醇的来源主要有两条途径：每天从食物中吸收以及体内自己会合成胆固醇。

举个例子说明为什么有的人无法达标

那么，假设有一个冠心病的病人，他原来的LDL在4.8左右，因为已经明确冠心病了，按照目前最新的标标准，LDL最好降低到1.4以下，但是服用的20mg的阿托伐他汀，就算最多下降50%，LDL还在2.4左右，无法达标。

有的人可能会说，为什么他汀不加倍使用呢？

• 因为任何一种他汀，剂量加倍后，作用不会加倍，仅仅在原有的基础上进一步降低LDL，6%左右。但是药物的剂量加倍，会出现其他问题。一方面，剂量加倍，药费也是加倍；另一方面，剂量加倍后药物的不良反应会增加很多，对我们中国人的体质来说，40mg的阿托伐他汀或者20mg的瑞舒伐他汀属于高强度的他汀，高强度他汀对中国人不良反应比较大。

那么，LDL无法达标患者，怎么办？

目前提倡联合用药，来降低胆固醇。目前用来降低胆固醇比较好的药物有以下三种：他汀类、依折麦布、前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9抑制剂），这三种药物合成降胆固醇三驾马车，他汀类是降胆固醇的基石，其他两种是辅助。

一、三种药物的作用机理

1、他汀类

他汀类药物主要是通过抑制体内胆固醇合成的限速酶HMG-CoA，减少胆固醇的合成。

2、依折麦布

依折麦布是胆固醇吸收抑制剂，主要的作用是抑制肠道对胆固醇的吸收。安全性和耐受性都比较好。

3、PCSK9抑制剂

PCSK9抑制剂目前国内上市就只有一种药——依洛尤单抗。

正常情况下，LDL的降解需要与LDL受体（LDLR）结合，结合之后被细胞吞噬降解，LDL降解后，LDLR重复利用，PCSK9可以和LDLR结合，导致LDLR失去作用，这样一来LDL降解就减少了，体内胆固醇就高了。而PCSK9抑制剂就是抑制PCSK9的作用。

二、如何联合进行降血脂

• 他汀+依折麦布
• 他汀+PCSK9抑制剂
• 他汀+依折麦布+PCSK9抑制剂
• 依折麦布+PCSK9抑制剂

联合用药主要有以上四种方法，他汀一种药能搞定是最好，搞不定的话，先用依折麦布，再搞不定再加PCSK9抑制剂。如果有的患者对他汀反应很大，不能吃他汀，也可以直接用依折麦布+PCSK9抑制剂。

PCSK9抑制剂是一种新型的降脂药物，国内上市的只有一种——依洛尤单抗（瑞百安）。所以这个药还是比较贵。另外，这个药降低胆固醇效果也是杠杆的，在他汀的基础上，还可以降低LDL达到59%。因此，PCSK9抑制剂相当于核武器的存在。

看一个真实的案例，看一下瑞百安的效果：

77岁老年男性患者，8年前装过支架，冠脉三支病变。前降支80%-90%，回旋支70%-80%，右冠60%-70%。前降支装了1个支架。半年前又出现了劳累后胸痛，过来住院。检查指标：LDL-C 2.08，按以前的标准，LDL至少达到1.8，说明他一直没达标。

出院后使用用瑞百安，2019年5月22日开始用，到2019年6月19日复查，LDL-C降到了0.56，下降了73%。

总结：低密度脂蛋白（LDL），作为冠心病患者降低治疗的靶点，应该尽量将LDL降低到标准的范围，单独他汀不行就联合用药。这样对冠心病的预后有利。有的人如果LDL降的太低了，也不用紧张，目前没有研究表明，LDL太低会对人体有害。

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