结直肠癌免疫治疗药物大盘点！您该怎么选

免疫疗法是利用药物帮助人体自身免疫系统更好地识别和破坏癌细胞。免疫疗法可用于治疗晚期结直肠癌患者。

免疫系统的一个重要部分是它能够保持自身免受攻击身体正常细胞的能力。为此，它在免疫细胞上使用“检查点”蛋白质，其作用类似于需要打开（或关闭）以开始免疫反应的开关。

癌细胞有时会使用这些检查点来阻止免疫系统攻击它们。但针对这些检查点的药物作为癌症治疗方法具有很大的前景。

称为检查点抑制剂的药物可用于其结肠直肠癌细胞已检测出特定基因变化阳性的人，例如高水平的微卫星不稳定性（MSI-H），或其中一种错配修复（MMR）基因的变化。

这些药物用于化疗治疗后癌症仍在增长的人群。它们也可能用于治疗癌症无法通过手术切除，治疗后复发（复发）或已扩散到身体其他部位（转移）的人。

PD-1抑制剂获批

Pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）和nivolumab（纳武单抗，Opdivo）是靶向PD-1的药物，PD-1是免疫系统细胞上的一种蛋白质，称为T细胞，通常有助于防止这些细胞攻击体内的其他细胞。通过阻断PD-1，这些药物可增强对癌细胞的免疫反应。

2017 年 5 月 24 日，美国 FDA 批准 PD-1 抑制剂pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）治疗带有微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者，瘤种覆盖结直肠癌、小细胞肺癌、宫颈癌等 15 个不同部位的恶性肿瘤。

2017年8月2日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准nivolumab（纳武单抗，Opdivo）用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现进展的微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌成人或儿童患者（≥12岁）的治疗。

CTLA-4抑制剂获批

Ipilimumab（Yervoy）是另一种可以增强免疫反应的药物，不可单用，需要联合纳武单抗，它阻断CTLA-4，这是T细胞上的另一种蛋白质。

MSI-High（MSI-高）mCRC的成功案例是nivolumab与ipilimumab联合使用，在II期CheckMate142研究中进行了评估。组合疗法显示出ORR（客观缓解率）为49％，而其中的119个患者中有5例CR（完全缓解）和53个PR（部分缓解）。大多数患者（n = 82）先前接受过氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗。在这些患者中，ORR为46％，3例CR和35个例PR。

根据CheckMate-142数据，FDA批准该组合（纳武单抗+伊匹单抗）用于治疗12岁及以上的成人和儿童患者，其中MSI-H或错配修复缺陷（dMMR）的mCRC患者，这些患者在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展。

解读MSI/dMMR在结直肠治疗中的应用

MSI是指DNA甲基化或基因突变致错配修复基因缺失，从而导致微卫星重复序列长度的改变。研究发现MSI-H是肿瘤是否适合免疫药物治疗的一个重要的生物标记物。

MSI 是微卫星不稳定，MMR（mismatch repair）是指基因错配修复功能。人类错配修复基因（MMR基因）经转录翻译后可表达相应的错配修复蛋白，如果任一MMR蛋白表达缺失可造成细胞的错配修复功能缺陷，则对DNA复制过程中的碱基错配丧失修复功能而造成累积，导致微卫星不稳定（MSI）的发生，约15% 的结直肠癌是经由MSI途径引发的。

采用PCR的方法可以检测肿瘤细胞DNA中微卫星位点（微卫星是短DNA序列的串联重复序列，在真核生物的基因组中广泛存在）的长短，然后与对应的正常细胞DNA进行比较。目前随着NGS（二代测序）的推广应用，除了传统的免疫组化和PCR检测之外，也可以在NGS平台上检测微卫星状态。了解国内外权威的NGS基因检测机构，可咨询400-626-9916.

另外，还可以用肿瘤标本（包括手术标本、穿刺标本）做四个错配基因的免疫组化蛋白检测，包括：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。只要这四个蛋白里面任何一个蛋白是表达缺失的，肿瘤就属于dMMR，这是错配修复功能缺陷。如果四个蛋白全部是阳性表达的，肿瘤是pMMR，就是错配修复功能完整。

基因检测MSI报告解析

下图为一例全球肿瘤医生网的患者，经国内基因检测公司（400-626-9916）的MSI检测后发现MSI-H，这位患者非常幸运，适用于免疫治疗。

全球肿瘤医生网的另一例患者经美国凯瑞思基因检测（400-626-9916）后，四个蛋白表达均为positive（阳性），也就是说该患者为pMMR，不适用于上述获批的免疫疗法。

最后检测结果的解读可分为MSS（微卫星稳定），MSI-L（微卫星低度不稳定）和MSI-H（微卫星高度不稳定）。一般会认为dMMR就等同于MSI-H，pMMR等同于MSS和MSI-L。

PD-1抑制剂用药注意事项

• 这些药物每2或3周以静脉内（IV）输注给药。

• 这些药物的副作用包括疲劳，咳嗽，恶心，瘙痒，皮疹，食欲减退，便秘，关节疼痛和腹泻。

• 其他更严重的副作用发生的次数较少。偶然会导致免疫系统攻击其他部位，可能在肺部，肠道，肝脏，激素制造腺体，肾脏或其他器官中造成严重甚至危及生命的问题。

• 输液时，需实时监测患者身体状况。

Ipilimumab用药注意事项

• 该药与nivolumab（Opdivo）一起用于治疗结肠直肠癌，但不能单独使用。它以静脉内（IV）输注给药，通常每3周一次，进行4个周期治疗。 

• 这种药物最常见的副作用包括疲劳，腹泻，皮疹和瘙痒。

• 使用这种药物时，严重的副作用似乎比使用PD-1抑制剂更常见。与PD-1抑制剂一样，这种药物可以导致免疫系统攻击身体的其他部位，这可能导致肠道，肝脏，激素制造腺体，神经，皮肤，眼睛或其他器官的严重问题。在某些人中，这些副作用可能会危及生命。

• 输液时，需实时监测患者身体状况。

如何选择免疫治疗药物？

美国结直肠癌专家Chiorean博士表示，“更倾向于pembrolizumab或nivolumab用于治疗MSI-H患者。很少采用nivolumab联合ipilimumab（CTLA-4抑制剂），我觉得差异很小。同样，有些人可能会争辩说，CTLA-4抑制反应的耐受性可能更好，但我也觉得毒性明显更高。”

Messersmith博士说，当他需要快速获得治疗效果时，他使用nivolumab和ipilimumab联合治疗。添加ipilimumab可得到额外的15％-20％的反应率，如果患者是对症的，那么可以加上它，即使这可能会增加不良反应，但是，治疗效果更加，这需要评估患者身体的状况。

患者及家属若在选择免疫治疗药物时难以抉择，可以通过全球肿瘤医生网（400-626-9916）寻找国内权威结直肠癌专家进行会诊，确定最终更适合的治疗方案。

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