卵母细胞透明带异常

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卵母细胞透明带异常

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　　人卵母细胞透明带是由初级卵母细胞分泌而形成的酸性糖蛋白膜，位于放射冠和卵黄膜之间。在卵母细胞和早期胚胎的保护、精卵识别、阻止多精受精及维持卵裂期细胞间的空问构象等方面起着重要作用。

      而且透明带在卵泡发育、正常受精以及胚胎运行和孵化过程中扮演重要角色，其结构功能异常可能导致生育力低下甚至不孕。透明带形态异常是在辅助生殖医学中比较常见，其发生率占所有卵母细胞的2-5%。

      已经报道的透明带形态异常包括：厚度异常透明带、深色透明带、不规则透明带、锯齿状透明带、透明带缺失等。IVF患者所有卵母细胞均呈现异常形态时(不论何种异常) ，往往预示着严重的受精障碍。

      然而透明带形态异常对卵母细胞及后续胚胎发育的影响未有明确定论。一方面透明带形态异常的类型较多；另一方面不同类型的形态异常对生殖可能会产生不同的影响。

形态正常的卵母细胞

1. 外层锯齿状（蜡状）透明带

Indented zona pellucida

      研究发现锯齿状透明带的卵母细胞会部分或全部存在卵周隙缺失，在显微注射时卵膜和透明带缺乏弹性，这种卵母细胞成熟度低，ICSI受精率正常，但是妊娠率和活产率都较低。

      还有人对这种异质性透明带伴小卵周隙的病例进行研究，同样发现这样的卵母细胞MII卵率比较低，虽然ICSI后的妊娠率相比正常组较低，但两组相比无显著性差异；他们还研究了这种卵子的各项IVF数据，发现其正常受精（2PN）比例明显较低，而且没有最终获得临床妊娠。

      说明这种锯齿状的透明带可能会影响IVF的受精率，小的卵周隙和较低的成熟率也表明卵胞质的成熟度欠缺，而ICSI似乎更有利于这类卵子的受精、发育和植入。

外层锯齿状（蜡状）透明带

2. 厚度异常透明带 

Thicken zona pellucida

      由于胚胎着床需要从透明带中孵出，很多研究关注于透明带厚度与成功妊娠之间的关系，对于透明带的厚度和结构与卵母细胞质量之间关系的研究较少。

      有研究发现，透明带的正常形成对卵母细胞的完整发育和卵泡生长是至关重要的;有研究表明，在常规体外受精中，透明带较厚的卵子不易受精，但在受精卵中，透明带较厚的卵子会发育为较好的胚胎并有较高的着床率。

      ICSI时，在排除透明带的结构异常导致的精卵结合障碍的情况下，透明带厚度与ICSI周期中卵母细胞受精结局相关，说明透明带厚度一定程度上反映了卵母细胞被精子激活继而形成雌雄原核的能力，而受精后透明带的厚度和胚胎发育的质量没有显著相关性。

厚度异常透明带

3. 透明带颜色异常(深色)

Darken zona pellucida

      有研究报道，ZP异常可能会影响胚胎发育潜能和种植率，但是卵母细胞深色透明带是否影响受精尚无明确结论。

      有研究通过观察ZP颜色深的胚胎，发现其外型不规则、结构断裂，发育潜能低下；相反有学者认为深色ZP和正常卵母细胞相比有着同样的受精率和胚胎发育潜能，可以成功怀孕。

      有研究发现，虽然移植了深色ZP的胚胎的患者可以成功怀孕，但是临床妊娠率显著降低。因此推测深色ZP卵母细胞的质量和胚胎发育的潜能降低。

      另外，深色ZP的卵子在IVF和ICSI周期中的受精率均明显降低，表明深色ZP并不是通过阻止精卵结合来影响正常的受精过程，而是表明这些深色ZP的卵子可能成熟程度不足，并且与周围颗粒细胞的通讯存在障碍。

      有研究发现，深色ZP的卵母细胞胞质内线粒体结构严重畸形，线粒体空泡、膨大、内膜结构丢失等。线粒体作为卵母细胞内最主要的细胞器，产生三磷酸腺苷(ATP)，是细胞的主要能量供应者，对卵母细胞发育潜能起着决定性作用，与细胞的代谢水平、增殖和分化密切相关。

      线粒体形态结构的改变可以直接影响代谢活动，从而降低卵母细胞的质量和胚胎发育潜能。异常线粒体的数量在胞质中明显增多，可能影响了卵母细胞的正常能量代谢和提供，从而导致深色ZP卵母细胞受精能力及优质胚胎率的下降。

      深色ZP卵母细胞的胞质中发现有大量液泡结构打断了胞质中正常连接。研究显示卵母细胞液泡的形成可能也标志着其他胞质超微结构的改变，如受损的线粒体的存在、卵黄膜断裂等卵母细胞凋亡、衰老方面的表现。但是在发育成熟卵母细胞中很少出现这种情况，液泡可能是胞质不成熟的一个标志。

透明带颜色异常(深色)

4. 凝胶状透明带

Gelatinous zona pellucida

      凝胶状透明带是透明带形态异常中常见的一种，其形态特点为脱颗粒后倒置显微镜下呈均匀的胶冻状结构、弹性差。

      凝胶状透明带呈现均匀不分层的凝胶状，无卵周间隙或者过小，极体呈扁平状而且由于卵周隙过小常难以看见。研究发现，IVF受精时，精子可以与透明带结合，但是经常无法穿透透明带，因此会显著降低IVF受精率甚至完全受精失败。

      ICSI注射时，凝胶状透明带卵子的无任何弹性或弹性较小，注射时阻力小，极易穿透透明带，而且这种卵子的质膜无弹性，注射后的卵子崩解率比较高。

      有文献表明，凝胶状透明带具有明显的结构异常，显著影响了病人的临床结局。凝胶状透明带不仅会阻碍IVF受精过程，而且与卵母细胞的成熟率和成熟度呈显著的负相关，并且会严重影响胚胎发育潜能。

凝胶状透明带

5. 椭圆或不规则透明带

Anomalous morphologic zona pellucida

      在辅助生殖过程中，卵母细胞透明带形态不规则也是比较常见的现象，有研究对椭圆或不规则透明带进行回顾性临床分析，评估了透明带形态异常的临床意义及其对IVF结局的影响。

      结果发现在IVF治疗周期中，有8.0%出现严重的透明带异常。但是透明带不规则的卵子与正常卵子的FSH或AMH水平之间没有显著差异，表明不规则透明带的出现可能与激素水平及临床促排方案并无关联，可能是由个体差异导致的。

      与形态正常的卵子相比，透明带不规则虽然不会显著影响卵子受精率，但是会显著降低囊胚发育率、临床妊娠率，着床率和胎儿活产率。

      因此在IVF中，透明带形态不规则的现象值得关注，而且由此导致的不良妊娠结局可能与患者卵巢储备无直接关系。

椭圆或不规则透明带

6. 透明带缺失或缺口

Zona pellucida-free

      辅助生殖（ART）过程中，医源性损伤或自身遗传因素等原因会导致患者部分或全部卵母细胞无透明带现象。医源性损伤是大多数无透明带卵子（Zona pellucida-free oocyte，ZFO）产生的原因，其中取卵过程负压过大及剥除卵母细胞颗粒细胞时拆卵管内径过细，则是医源性ZFO产生的主要原因。

      由遗传因素导致ZFO则非常罕见，Huang等报道了一个家系由于ZP1基因突变导致全部ZFO现象。Hu等报道一例患者多次周期均出现全部ZFO现象，通过ICSI受精并成功出生一对双胞胎。

      有关医源性损伤导致的ZFO研究发现，发生ZFO周期患者年龄，不孕年限等临床特征与对照组没有明显相关性，说明ZFO的发生没有群体特殊性，可能与外界因素刺激有关。

      为了避免医源性卵母细胞损伤，在取卵过程中，应选择合适孔径的取卵针同时应避免负压过大；在去除卵母细胞颗粒细胞过程中，应选择合适内径的拆卵管，操作时应小心轻柔，尽可能减少对卵母细胞造成伤害。

      有研究报道无透明带囊胚移植也已经出生健康婴儿，与透明带完整囊胚移植比较，并不影响妊娠率与活产率。虽然ZFO已有活产报道，但目前尚未有ZFO相关深入的安全性评估报道，故建议对于ZFO周期的移植策略是，优先移植透明带完整胚胎，将受精后ZFO培养至囊胚并冷冻保存，行解冻周期移植。

透明带缺失或缺口

ZFO的胚胎发育

透明带异常可能原因

      对于异常透明带的产生，有研究认为年龄可能是影响透明带发育的独立危险因素，年龄大于35岁的患者，Gn用量越大，促排时间越长，越容易出现透明带发育不良，而年龄小于35 岁的患者，无论卵巢储备功能良好或低下，出现透明带发育不良与否和临床促排、受精情况及临床结局均无显著相关。

      另外，无透明带卵子（Zona pellucid-free oocyte，ZFO）产生可能是由于医源性损伤造成的，比如取卵过程负压过大或去除颗粒细胞过程中拆卵管内径过细。遗传因素导致ZFO虽然非常罕见，但是关于ZP基因突变也会导致全部ZFO的现象也时有发生。比如Huang等报道ZP1基因突变会导致ZFO，国内学者还发现ZP2和ZP3基因同时发生杂合突变也会导致透明带缺失。

      但是也有研究认为，透明带异常与临床外源性的卵巢刺激促排卵无关， 因为部分患者在更换促排方案后仍出现透明带异常的现象。说明这种透明带异常的现象可能与遗传基因存在一定程度的关系。