炎症性肠病肠外表现的诊治策略

炎症性肠病（IBD）是一组病因不明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），临床表现多样，可出现肠外表现（ EIMs），累及多个系统｡国外报道IBD 患者EIMs发生率约25 ~40%｡EIMs 发生机制尚不清楚，可能与遗传易感性､自身免疫因素有关｡EIMs甚至可能先于IBD 的诊断，一种肠外表现的出现预示其它的肠外表现可能接踵而至｡有些肠外表现与IBD的活动有关，另一些则无关，其病程独立｡外周关节炎､结节性红斑､口腔阿弗他溃疡和巩膜外层炎属于前者，而坏疽性脓皮病､葡萄膜炎､中轴关节病和原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）则属于后者｡本文就IBD常见肠外表现的诊断和治疗策略进行探讨｡

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肝胆疾病

PSC 是最常见的IBD 肝胆并发症，事实上约有70~80%的PSC 患者同时患有IBD，而仅有1.4 ~7.5%的IBD 患者发展为PSC ｡相对于UC 患者，PSC 比在CD 中更少见｡但是，胆管周围炎､脂肪变性､慢性肝炎､肝硬化和胆石症在CD患者中较多见｡另外，许多用于治疗IBD 的药物有着潜在的肝PSC 是以胆管的进行性炎症､闭塞性纤维化和肝内外胆管破坏为特征的疾病，大部分PSC 患者最终演变成肝硬化，某些患者甚至发生肝衰竭｡随着肝功能检测､CT 及MRI 的广泛应用，本病在IBD 患者中发现越来越多｡内镜下逆行胰胆管造影（ endoscopicretrograde pancreatocholangiography ，ERCP）､

磁共振胰胆管造影（ magneticresonancepancreatocholangiography，MRCP）和肝活检已被广泛用于疑似患者的确诊或确诊患者的治疗干预｡PSC常用的诊断方法是MRCP，可以显示特征性的异常的胆管，包括狭窄和扩张｡如果MRCP 阴性，肝活检（可能主要明确小胆管疾病）较做诊断性ERCP更能有效地诊断PSC｡PSC 是胆管细胞型肝癌和结直肠癌的一个主要的危险因素｡

熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）每天20 mg/kg 的剂量可以改善PSC 患者肝酶､延缓肝纤维化以及减少胆道症状的进展｡但对于终末期PSC患者要避免使用高剂量UDCA，在一项安慰剂对照试验中，高剂量（28 ~30 mg/kg）UDCA 可加速病情进展而出现不良结局（如肝移植､食管静脉曲张） ｡UDCA 可以减少发生结直肠癌的风险，但由于数据有限，目前这方面作用还存在争议｡ERCP 主要用于治疗胆总管狭窄，不仅可以改善病程，还可以提高生存率｡对于进展期的肝衰竭，唯一的选择是肝移植｡

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关节病

外周关节病：牛津协作组将外周关节病分为Ⅰ型和Ⅱ型，但只有Ⅰ型与肠道疾病的活动有关｡Ⅰ型关节病是少关节病变型，主要影响大的负重关节，包括踝､膝､髋､腕及肘肩关节，通常情况下关节受累数少于5 个，多为急性关节炎，呈自限性（一般持续数周，持续数月者少见），非对称性｡Ⅱ型关节病是多关节病型，主要影响手的小关节，与IBD活动无关｡鉴别诊断包括骨关节炎､类风湿关节炎和结缔组织相关性关节炎，如红斑狼疮｡也必须与关节痛（可能与糖皮质激素撤退有关）､糖皮质激素相关骨坏死及英夫利昔所致狼疮综合征进行鉴别｡

中轴关节病：中轴关节病包括骶骼关节炎和脊柱炎｡强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）的诊断依据改良的罗马标准，包括慢性炎性背痛（晚上和静止时加重，运动后改善）､晨僵､脊椎弯曲受限，疾病后期出现胸部扩张受限｡放射学检查可以发现关节炎､韧带骨赘和骨增生，最后形成关节强直出现的典型的“竹节样脊柱”｡由于MRI 能够显示在骨损害之前出现的炎症病变，因此MRI 是目前诊断AS 的金标准｡人类白细胞抗原HLA-B27阳性的IBD 患者似乎出现AS 的风险更高｡

IBD 合并关节病变的治疗：目前对于IBD 相关关节病治疗缺乏前瞻性随机对照研究｡关节病的治疗应基于症状的严重程度以及同IBD 活动度的相关性；主要的治疗目标是控制症状和保护关节的功能｡外周关节炎治疗的重点应该放在IBD 的治疗上，包括合理使用糖皮质激素､免疫调制剂和抗TNF 制剂 ｡休息和理疗可能助于症状的缓解｡如果关节病的存在或持续与肠道疾病的活动性无关，治疗的重点应放在关节疾病｡由于非甾体类抗炎药依然是治疗关节病的主要药物，这使IBD 合并外周关节炎的治疗存在难题｡尽管有人担心非甾体抗炎药可能加重IBD 病情，但这种风险似乎很低，特别是低剂量和短程使用的患者这种风险更低｡柳氮磺胺吡啶对大关节病的有益作用已有报道｡一些对照研究显示英夫利昔单抗对外周关节炎有显著疗效｡

IBD 合并中轴关节病治疗证据主要来源于AS，包括积极的物理治疗｡非甾体类抗炎药是治疗AS的主要药物及一线用药，然而长程大剂量使用非甾体类抗炎药对IBD 病情不利｡局部注射糖皮质激素可以考虑；系统性使用激素､柳氮磺胺吡啶､氨甲喋呤及硫唑嘌呤目前认为对AS 的中轴关节症状作用不大｡难治性活动性AS 或不耐受非甾体类抗炎药AS 患者，推荐使用抗TNF 制剂｡英夫利昔和阿达木治疗AS 的有效性和安全性已被很多研究证实，这二种药物对IBD 合并AS 的有效性也被一些研究证实｡由于益赛普对IBD 治疗无效并且可能与IBD 的复发可能有关，不推荐用于IBD 合并AS的治疗｡

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皮肤表现

结节性红斑（erythema nodosum，EN）：EN 一般易于辨认，为隆起的､触痛的､红色或者紫色的，直径1 ~5 cm 的皮下结节｡它通常出现在四肢伸肌的表面，特别是胫骨前区，并且总在IBD 活动期出现｡通常临床诊断可以明确，没有必要进行活检；如果进行活检，组织学常为非特异性的局部的脂膜炎｡最近的报道显示EN 在CD 患者中比UC 患者中多见｡EN 的鉴别诊断包括转移的CD，后者结节可以出现在任何部位，它的组织学表现为非干酪样肉芽肿｡因为EN 除了与遗传学关系密切外，与疾病的活动性也有关，治疗主要针对IBD，需要全身性地使用糖皮质激素｡对难治性和反复复发的病例，可以加用免疫抑制[硫唑嘌呤（Azathioprine，Aza）]和/或抗TNF 制剂治疗｡

坏疽性脓皮病（pyoderma gangrenosum，PG）：PG 可以发生在包括外生殖器在内的全身各个部位，但胫骨表面和造口附近最为常见｡最初PG 是以单个或者多个红色斑丘疹或脓庖出现的，随着真皮坏死，导致深凹溃疡形成｡PG 可以与CD 同时出现，或者单独出现；PG 与UC 病情活动性之间的关系尚存在争议｡PG 的鉴别诊断很困难，在许多病例中出现了误诊｡PG 的组织病理学是非特异性的，尽管有报道活检可以出现相关并发症，但是排除其它特殊的皮肤疾病还是要考虑进行活检｡

由于PG 会出现进行性恶化，故其治疗目标是使其快速愈合｡治疗方法以选择免疫抑制剂为主｡临床经验显示，最常用的药物是糖皮质激素和环孢素｡糖皮质激素是一线治疗，难治性的患者可选择静脉滴注他克莫司和环孢素｡英夫利昔改变了IBD 患者PG 的治疗策略｡最近一些临床病例报道提示阿达木治疗PG 也取得较好疗效｡笔者近期对一例造瘘口周围的PG 使用沙利度胺治疗获得成功｡迄今为止，尚无不同药物对PG 疗效的临床对照研究｡但抗TNF 药物显示出较好的疗效，且起效较快，因此，对激素治疗无反应者可考虑使用抗TNF药物｡

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代谢性骨病

无论男性还是女性IBD 患者，合并骨质疏松非常常见｡IBD 患者出现骨质疏松的危险因素主要有慢性炎症､激素使用､广泛小肠病变或小肠切除､年龄､吸烟､运动减少以及营养不良｡骨质疏松症诊断依靠骨密度测定｡

每天补充500 ~1 000 mg 钙剂和800 ~1 000 IU维生素D 能提高IBD 患者的骨密度 ｡虽然钙剂和维生素D 对绝经后妇女和激素引起的骨质疏松症有肯定价值，但是它们对预防IBD 患者骨折的价值还不确定；各种二磷酸盐均能增加IBD 患者的骨密度｡二磷酸盐在绝经后妇女和激素引起的骨质疏松症患者中预防骨折的作用是肯定的，但是在年轻的､绝经前期的IBD 患者的预防作用还不确定，仅因为二磷酸盐能治疗骨密度降低就大力推荐是不合理的，但骨密度降低和有其他危险因素的患者可以考虑使用｡慢性活动性IBD 患者避免长期使用激素｡

总之，IBD 是一种系统性疾病，其临床表现不仅为肠道表现，还涉及到全身多个系统，对肠外表现的全面认识有重要意义｡EIMs 的表现多无特异性，可先于肠道表现以首发症状出现，极易造成误诊｡有些严重EIMs 影响患者的生活质量｡因此，消化专科医生加强对肠外表现的认识，有助于对IBD 的早期诊断及治疗，更好的改善患者能够改善患者的病情和生活质量｡

节选自：葛文松.炎症性肠病肠外表现的诊治策略[J/CD].中华消化病与影像杂志：电子版，2017 ，7（3）：97-100.

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