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钙化防御（Calciphylaxis）是以皮下脂肪组织层及真皮层小血管的血管钙化堵塞为临床特点的一类少见但是却可以威胁生命的疾病，可以导致剧烈疼痛及缺血性皮肤坏死改变。一旦钙化防御诊断成立，病人的预后十分差（生存时间基本小于1年）。 钙化防御主要影响终末期肾脏病（ESRD）患者，且一直未得到临床足够重视；ESRD患者存在很高比例的骨外钙化问题，虽然这些骨外钙化大部分都不是钙化防御，但是钙化防御不能被简单的看作是ESRD患者普通的血管钙化。 钙化防御在急性肾损伤（AKI）、早期的慢性肾脏病（CKD）、肾移植患者或某些肾功能正常的患者中也可以出现，因此「钙化防御 」比之前的称谓「钙化性尿毒症性小动脉病 」更加适合。 来自美国麻省总院肾脏病科的Sagar U.Nigwekar 教授等对目前该病的临床表现、诊断、病理生理机制、治疗及多学科合作管理展开了深入的综述，文章发表于5月3日的新英格兰医学杂志。 临床表现 钙化防御可以导致痛性皮肤病变（图1A到1H），躯体疼痛可以先于皮肤病变出现。虽然初期疼痛程度可以波动，但是剧烈疼痛且伴触觉过敏还是其主要的临床特点。该病的初期皮肤表现包括皮肤硬化、斑块、结节、网状青斑或紫癜，皮肤色泽变暗提示皮肤坏死性病变即将出现。 图1 钙化防御的临床表现、影像学及组织学特征
因为皮肤微小动脉只能供应1cm ~ 3cm的扇形区域，因此钙化防御经常表现为皮肤上的漏斗形的网格状红斑 (图1C) 或网状青斑，最常见为双侧多发皮革样纹理的皮肤改变。初期的皮肤病变很快就可以进展到散发恶臭味的伴焦痂形成的星型溃疡。 由该皮肤病变导致的菌血症是钙化防御患者最主要的死亡原因。接近50%的钙化防御患者是卧床不起或者是靠轮椅行动的患者，超过70%的患者因为严重的皮肤溃疡需要住院治疗。持续性的疼痛、厌食、失眠及抑郁都更加恶化了钙化防御患者的生活质量。 钙化防御的患者还可以在影像学上看见明显的骨外钙化(图1I 及1J) 。另外，皮肤外的血管钙化可以导致消化道出血、视力障碍、骨骼肌病变等疾病，因此也需要足够重视。 临床分类 钙化防御可以分为尿毒症性（ESRD病人）及非尿毒症性（肾功能正常或早期CKD患者病人）；根据皮损部位可分为中央型（累及腹部及大腿等中央部位皮肤）或外周型（累及外周皮损：大多局限在外周的脂肪组织层）。另外皮损不一定都呈现溃疡表现（早期可以表现为非溃疡型皮损，晚期多表现为溃疡型皮损）。 透析与非透析患者在钙化防御的皮损表现上并无差异，ESRD患者中70% ~ 80%的患者为中央型皮损病变，而非ESRD患者中这一比例约占50%。非ESRD的钙化防御患者的预后（1年死亡率25% ~ 45%）要比ESRD的钙化防御患者预后（1年死亡率45% ~ 80%）好，这种现象可能与ESRD患者存在更多的并发症及合并症相关。 中央型钙化防御的患者在高BMI指数、女性患者中更常见，且比外周型患者死亡率高。存在溃疡性病变的钙化防御患者预后差，此类患者6个月的生存率低至20%。 组织病理学改变 钙化防御的典型组织病理学改变 (图1K 及 1L) 包括皮下脂肪组织及真皮层小血管的钙化、血管内膜纤维增生及微血管血栓形成，经常伴表皮及脂肪组织坏死、真皮表皮分离、脂膜炎、真皮内皮细胞增殖及血管外钙化。 受累微血管的平均直径为100 μm (40μm~ 600μm)。钙化病变成分主要包含钙及磷，二者比例为1.7:1，这与羟磷灰石中二者的比例基本相同 。 流行病学 钙化防御在全球范围内均有报道，在德国及日本透析患者中其发病率分别为4/10000及1/10000，然而在美国透析患者人群中其估测的发病率约为35/10000，且呈现逐渐增加的趋势。 不同国家的数据显示从开始透析到出现钙化防御的时间不同，其范围可以从30月（美国及德国）到105月（日本）不等。 虽然机制不详，但是目前观察到腹膜透析的病人出现钙化防御的几率比血液透析患者更高。肾移植患者及早期CKD患者钙化防御的发生率目前暂无相关数据。 文献报道中钙化防御好发于50岁 ~70岁，很少有儿童患者。60% ~ 70%的钙化防御患者为女性。美国针对血透病人的一项包含1030例钙化防御患者的临床研究表明，49%的患者为高加索人种，28%为黑人，这一种族分布比例与美国透析患者人种分布基本一致。 危险因素 表1列举了钙化防御的危险因素，这其中包含肥胖、糖尿病、女性、透析时间超过2年等因素。肥胖及糖尿病也是非ESRD患者出现钙化防御的危险因素。 透析患者的血磷及血钙水平升高使得透析患者发生钙化防御的风险增加。开始透析时高PTH水平、非ESRD患者伴原发性甲状旁腺功能亢进或应用重组PTH治疗的患者发生钙化防御的几率均明显增加。 不过，有研究发现对于透析后出现钙化防御的患者，约45%的PTH水平低于推荐的靶目标值，这些研究提示我们过量使用钙剂及活性维生素D制剂将会导致PTH被抑制以及无动力骨病，可加重骨外钙化沉积。 作为调节血磷水平的一种内分泌激素，纤维母细胞生长因子23 (FGF-23)在ESRD及钙化防御患者中均是增加的，但是FGF-23对于血管钙化的作用目前存在争议。 不同的研究表明，ESRD患者中，华法林的使用可以使得钙化防御的发生率增加3 ~ 13倍。ESRD出现钙化防御的患者中约40% ~ 50%的患者接受了华法林的治疗，这一比例在非ESRD的患者中为25%。华法林的使用也增加了钙化防御患者的死亡风险。对于ESRD出现钙化防御的患者，即使没有应用华法林钠，但因吸收不良等原因导致的维生素K水平低下仍可见于80%的患者。 表1 钙化防御的危险因素
很多病人存在一种或多种钙化防御的危险因素却并没有发生钙化防御，因此具有危险因素患者的诱发事件可能在其中起到重要作用。大鼠的动物实验表明应用PTH提取物、高剂量活性维生素D、高磷饮食、肾毒性药物干预等处理措施导致皮肤呈钙化高敏状态后，再予创伤或金属注射器注射后导致皮肤钙化明显增加。目前有数例病例报告指出反复皮下针刺导致的皮肤损伤诱发存在风险因素的患者出现钙化防御。但是，对于大部分钙化防御的患者并未发现明显的触发事件。 病理生理学机制 目前对于钙化防御的病理生理机制并不完全清楚，组织学研究表明钙化狭窄的微小动脉导致慢性缺血，进一步导致内皮细胞损伤及增殖、血管内微血栓形成，最终导致血管狭窄堵塞。 不管患者体内是否存在高凝状态，局部的促凝状态导致局部血管内血栓形成风险增加。 钙化防御出现微血管的钙化很可能是细胞介导的钙化促发及抑制因素失衡所致（图2）。钙化抑制因子缺乏会导致钙磷沉积增加。基质G1a蛋白(MGP)是一种由血管平滑肌及内皮细胞产生的细胞外基质，羧化MGP是潜在的的血管钙化抑制因子，这种羧化作用依赖于维生素K。羧化MGP的缺乏会加速老鼠的自发性动脉钙化。人类的钙化防御以皮肤及外周循环的羧化MGP相对减少为特点，循环中的羧化MGP减少可预测更广泛的皮损病变及溃疡形成。羧化MGP除了是直接的钙化抑制因子，还可以抑制骨形成蛋白2（BMP-2）及骨形成蛋白4（BMP-4）等促钙化因子。像图2中指出的一样，羧化MGP的缺乏或可促使皮肤组织高表达BMP-2及BMP-4及促成骨转化（RUNX2表达增加）。 图2 钙化防御的病理生理机制
胎球蛋白A是另外一种钙化抑制因子，其参与形成可以转运矿物质纳米晶体的calciprotein颗粒(CPP)。CKD等慢性炎症状态会导致胎球蛋白A表达下调。钙化防御患者的外周血循环中存在明显的CPP颗粒增加，提示胎球蛋白A存在严重的功能性缺陷。 基因在钙化防御的形成中也起到重要作用。以焦磷酸盐的代谢为例，焦磷酸盐是一种重要的钙化抑制因子，NT5E49基因及编码外核苷酸焦磷酸酶及磷酸二酯酶的基因(ENPP1)突变会导致到焦磷酸盐代谢通路异常，而导致人类动脉钙化的发生。另外，钙化防御患者中存在NT5E (rs4431401及 rs9444348)多态性过表达的比例明显增加。给小鼠注射ENPP1–Fc融合蛋白或小分子ENPP1抑制剂可抑制小鼠心血管钙化，也提示此类方法在日后人类钙化防御治疗中的潜在价值。 虽然主动脉、冠状动脉、股动脉的血管钙化在ESRD患者中很常见，但是皮肤微小血管的钙化导致钙化防御的情况还是较为少见。至于钙化防御为何单单发生在皮肤微循环系统，目前机制不详。该病主要累及皮下脂膜以及腹部及大腿，提示脂肪细胞可能参与了钙化防御的形成。暴露于高磷环境可诱导成熟脂肪细胞钙化，并且可能通过释放脂肪因子等机制进一步导致血管平滑肌细胞的钙化。 作为一种潜在的脂肪因子，血管内皮生长因子A(VEGF-A)可以通过BMP-4信号途径产生促血管钙化效应。POEMS综合征[注：即多发性周围神经病（polyneuropathy）、脏器肿大（organomegaly）、内分泌障碍（endocrinopathy）、M蛋白（monoclonal protein）血症和皮肤病变（skin changes）综合征]以VEGF-A显著升高为其临床特征，钙化防御在POEMS综合征中的发生率高达4%也从侧面反映了VEGF-A的促血管钙化效应。另外，脂肪细胞还可以分泌上文提到的MGP，但是钙化防御患者的MGP多是不足或无效的，提示脂肪细胞分泌MGP或存在功能障碍。 跨学科综合管理 目前有一些还没有被FDA批准的有效治疗手段，但是这些治疗均为观察性研究或是个案报道缺乏临床RCT研究的证实。正是因为这个原因，目前有数个前瞻性研究在进行中。尽管如此，基于专家共识，我们仍推荐多学科专家（包含皮肤科、肾病科、营养科、疼痛科、缓和医学科、整形外科及创伤科）合作综合管理方案（图3）。 图3 多学科管理钙化防御流程图
诊断 临床怀疑有助于钙化防御的早期诊断，血钙或血磷水平升高并不特异。近期一项德国钙化防御注册研究数据结果表明透析患者相关的钙化防御患者中有86%的人其血钙水平正常或偏低，40%的人血磷正常或偏低。另外如同表2所指出的很多疾病可以模拟钙化防御增加了诊断的难度。 表2 钙化防御的鉴别诊断
这些鉴别诊断可以通过一丝不苟的临床检查、化验室检查、组织病理学特征及影像学表现来鉴别。 皮肤活检是确诊钙化防御的金标准，但是因为皮肤活检可以导致新的不愈合的溃疡及皮肤感染，因此其在钙化防御诊断中的实际价值仍存在争议。对于一个上覆黑色焦痂的痛性坏死性溃疡的ESRD患者，诊断钙化防御并不需要皮肤活检。但是对于非ESRD患者，如果存在早期不典型皮损改变而怀疑钙化防御时，需要积极完善皮肤活检。肢端、阴茎及感染部位是皮肤活检的禁忌部位或禁忌症。 细针穿刺比粗针或切除式标本更安全，但是深度有限且有可能对诊断无帮助。有另外一种二次细针穿刺技术可在一定程度上解决这个问题：在第一针细针穿刺的基础上，将第二次细针在第一针的针孔隧道上进入，因此可以在只有一个皮肤切口的前提下获得更深部的组织标本。采用这种二次细针穿刺技术就可以在皮损的活跃区域的边缘带进行穿刺，因此避免在皮损中央或坏死区域穿刺而使得穿刺后感染及坏死加重的风险大大减低。 对标本进行特殊染色有助于诊断，比如von Kossa染色可以通过显示羟磷灰石中的磷成分有助于避免漏诊微小的钙化灶。对于ESRD的患者，需要注意除了钙化防御外，诸如转移性钙质沉着症及Mönckeberg动脉硬化也可以导致微血管钙化。 典型临床表现 下列表现可帮助诊断钙化防御：点状钙化灶、毛细血管丛受累、动脉内弹力膜受累、外分泌腺腺周受累，血管内膜纤维增生或血管内血栓形成。 虽然影像学检查（X线检查及骨核素扫描等）并不在确诊钙化防御中推荐常规应用，但是它们或可在病理不肯定或活检无法进行时有助于钙化防御诊断的确立。在一个小样本的回顾性研究中，X平片上的网格样皮下钙化（图1J）及骨扫描上软组织上异质性的示踪剂摄取增加均有很强的特异性。 镇痛及伤口处理 临床大夫首先要应用止痛剂来缓解钙化防御伴发的严重疼痛。钙化防御的疼痛对于大剂量的阿片类可能没有反应，因此充分的镇痛治疗是件十分困难的事情，且会伴随阿片类药物中毒的可能性。对于难治性疼痛的患者，可能需要同时应用加巴喷丁、氯胺酮或脊髓内麻醉药物。 伤口处理的首要目的是清除渗出及坏死组织并预防感染形成。因为钙化防御患者的缺血组织基底部愈合很差，钙化防御的伤口处理大多十分棘手。同时因为缺血组织基底部的疼痛尤其明显导致清创显得十分困难，因此与整形外科医师及疼痛科合作会使得治疗更为有效。目前有回顾性性研究表明外科清创患者的生存预后得到提高，但是需要注意的是能接受外科清创治疗的患者多是更为年轻的患者，因此可能导致生存结果产生偏移。对于感染伤口及大的伴有渗出的坏死病变推荐采用外科清创及负压伤口吸引，但是此种治疗可能会导致病变边缘软组织功能缺陷并可能导致进一步的组织切除。一旦伤口稳定且伴有肉芽肿形成，可考虑行皮肤移植以关闭伤口。 钙化防御患者的经皮氧张力是下降的，一项涉及34例外周型钙化防御患者的回顾性研究发现经过2个月的44次高压氧治疗后，接近一半的患者其皮损取得完全愈合，这项研究指出高压氧在钙化防御尤其是外周型患者中的潜在治疗价值。 另外需要注意患者的营养状态，警惕蛋白质能量消耗（PEW）的出现，如出现PEW，需要及时治疗。 目前并无证据支持预防性应用抗生素会获益。 清除危险因素 需要纠正高钙及高磷血症。维生素D及钙剂（包括含钙磷结合剂）的使用需要停用，尽量避免高钙透析液。 钙化防御患者的最佳PTH目标值目前并不清楚，但是极端值（如极高及极低）需要避免出现。在一项入组3500例血液透析患者应用西那卡塞的RCT研究发现PTH平均水平从690 pg/ml下降至300 pg/ml后，钙化防御的发生率明显降低。但是该研究并没有进行进一步的亚组分析，也没有指出对于明确存在钙化防御的患者，西那卡塞的临床应用价值。因此有待于日后前瞻性的研究以给出答案。 对于ESRD患者，增加透析频次或延长透析时间有助于加速钙化防御的伤口愈合。目前强化血液透析治疗方案（即大于每次4h*3次/w的强度）被批准用于治疗重度高磷血症、高钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进等骨矿物质紊乱疾病。因为强化血液透析可以加速伤口愈合，因此对于腹膜透析的钙化防御患者推荐转为血液透析。 肾移植可以使得ESRD患者的钙化防御获得完全缓解，但是移植并不是对于所有患者都是个合理可行的选择。 另外，诸如使用华法林等医源性因素需要确认并停止使用。如果皮下注射不能避免，注射部位需要轮换以尽量减少某一个位置的重复性创伤。 药物治疗 硫代硫酸钠是一个具有抗氧化及血管舒张功能的药物，它同时可以抑制脂肪细胞钙化并阻断脂肪细胞诱导血管平滑肌细胞钙化的能力。 一项入组53例规律血液透析出现钙化防御的研究发现，静脉应用硫代硫酸钠 （每周3次*3月）后，26%的钙化防御患者取得完全缓解，19%的患者的皮损病变明显缓解。另外一项入组27例透析患者的研究发现，静脉应用硫代硫酸钠的治疗可使52%的患者完全缓解及19%的患者获得部分缓解。但是这两项研究都存在缺乏对照组及前瞻性而使得结论的有效性需要进一步的研究。 虽然20年前便有应用硫代硫酸钠治疗钙化防御成功的例子，但是目前只有2项研究在评估其安全性及有效性。然而这并不影响硫代硫酸钠被频繁应用于治疗钙化防御。 一般用法是25g硫代硫酸钠配置入100ml的液体中，每周静脉输液3次，每次在透析的最后30min ~ 60min 内输注。腹膜透析患者、未透析患者及儿童患者的剂量目前缺乏标准化。关于该药使用的最佳周期目前不详。 该药的主要副作用包括容量负荷增加、低钙血症、QT间期延长、低血压及代谢性酸中毒。病灶内局部注射可避免这些全身副作用的出现，这种局部注射治疗对于早期或局限性钙化防御患者，不失为一个好的替代方案。 焦磷酸盐类似物 —— 双磷酸盐类药物已被成功用来治疗ENPP1基因缺乏的钙化防御患者。在一项入组11人的前瞻性研究中，双磷酸盐治疗2 ~ 4周后，所有患者的钙化防御病情均未再出现进展。日后需要进一步研究骨骼 - 血管交互作用原理以阐明双磷酸盐的作用机制。 抗凝治疗的方案需要个体化且需要充分评估血栓及出血风险比。如果继续抗凝的获益更大，那么抗凝药物的选择需要考虑肾功能及抗凝指征两方面。在一项入组60岁 ~ 80岁老年患者的研究中发现补充维生素K1可延缓既往已经存在的心血管动脉钙化。对于正常的绝经后妇女，补充维生素K2可以减少主动脉及颈总动脉僵硬度。另外，补充维生素K1可减少轻中度主动脉狭窄患者57%的主动脉瓣钙化发生率。然而补充维生素K对于钙化防御的疗效目前并不清除，也并没有证据表明维生素K1与K2孰优孰劣。目前一项补充维生素K1治疗钙化防御有效性的研究正在进行中。 钙化防御是一个十分复杂的微血管钙化疾病，通常以痛性皮损改变为临床特征且预后不佳。目前并没有批准的有效治疗的药物，但是目前有以疼痛缓解及皮损缓解程度作为终点事件评估药物治疗钙化防御的RCT研究正在进行中。虽然目前对钙化防御的危险因素理解更加深入，但是此病的动物模型的尽早建立有助于我们更好的了解钙化防御的机制及评估新的治疗药物的有效性。 参考文献： Calciphylaxis. N Engl J Med. 2018 May 3;378(18):1704-1714. 延伸阅读 前世今生之钙化防御的防治 编辑 | 徐德宇 |
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