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ICU成人急性和慢加急肝衰竭管理指南：心血管、内分泌、血液、呼吸和肾脏问题 Nanchal R, Subramanian R, Karvellas CJ, et al Crit Care Med. 2020 Mar;48(3):e173-e191. doi: 10.1097/CCM.0000000000004192. 秦皇岛市北戴河医院重症医学科 郭志强 译 重症行者翻译组 目的：编写适合临床医生救治ICU成人急性或慢加急肝衰竭的循证推荐意见。 设计：指南编写组由29名肝衰竭危重症患者救治专家和/或方法学专家组成。整个过程遵循美国重症医学会（Society of Critical Care Medicine，SCCM）标准操作手册和利益冲突政策。编写组还有各小组间的远程会议以及借由电子通信工具的讨论都视作整体指南编写的组成部分。 分组：编写组分为九个小组：心血管、血液、呼吸、肾脏、内分泌及营养、胃肠道、感染、围术期、神经。 方法：提出并确定关于人群、干预、对照以及预后方面，对患者和临床医生意义重大的问题。针对人群、干预、对照和预后方面的每个问题，进行系统性回顾，找出最有用的证据，只要可以就进行统计学概括，并以GRADE（Grading of Recommendations Assessment， Development，and Evaluation）方法评价证据质量。用证据乃至决策框架，决定起草的推荐意见为强烈或有条件的推荐。以严格的标准起草最佳实践声明（best practice statements，BPSs）。 测定与主要结果：文中对ICU急性或慢加急肝衰竭的管理给出了29条推荐意见（来自30个人群、干预、对照和预后方面的问题），涉及五组（心血管、血液、呼吸、肾脏和内分泌）。总体而言，6条强烈推荐意见，19条有条件的推荐意见，4条最佳实践声明，还有两种情形由于证据不足专家组未给出推荐意见。 结论：在ICU急性或慢加急肝衰竭的管理上，国际多学科专家能够编写出循证医学推荐意见，但得承认多数推荐意见基于的是低质量间接证据。 急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）或慢加急肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）患者进展为重症的风险较高。一旦病重，死亡率极高，且通常确定性的治疗只有肝移植。导致肝病向重症进展的特定病理生理意味着各个脏器系统具有特定的临床表现。管理一般重症各个脏器并发症的策略并不总是适合肝衰竭患者。和许多其他疾病一样，肝衰竭及其并发症做到早诊断早治疗能改善预后。 本指南呈献的循证医学推荐意见旨在指导临床医师（重症和急诊医师以及其他包括药师、护士、高护和营养师在内的医务工作者）救治肝衰竭重症患者。这些指南推荐意见目的，是丰富而非替代临床医生的认知决策。根本目的是帮助实现最佳实践，而非标榜标准治疗。 鉴于指南的目的，ACLF定义为以肝硬化急性失代偿、脏器功能障碍及短期病死率高为特征的一种综合征。相反，ALF定义为无慢性肝病证据的患者首发肝病症状26周内，出现肝性脑病和肝脏合成功能障碍。 心血管章节 初始复苏液体的选择 推荐意见：不推荐羟乙基淀粉用于ALF或ACLF患者的初始液体复苏（强推荐，证据质量中等）。 推荐意见：不建议明胶溶液用于ALF或ACLF患者的初始液体复苏（有条件的推荐，证据质量低）。 根据：肝衰竭为高动力状态，使心输出量增加同时血压下降或正常。高动力循环的主要机制是外周和内脏血管舒张。因此，多数患者需要液体复苏。 尚无针对肝衰竭患者复苏的不同液体进行比较的大型研究。针对重症患者的研究进行的meta分析认为，羟乙基淀粉和明胶溶液不比晶体液更好，单另对高质量的研究分析结果在一定程度上暗示有风险。由于包括的肝衰竭患者较少，这些研究是间接的有局限性，但也没有足够的理由对肝衰竭患者使用这类液体。还有，淀粉可能会加重肝衰竭的凝血病。 白蛋白作为复苏液体 推荐意见：建议ALF或ACLF患者使用白蛋白复苏优于其他液体，尤其血清白蛋白低时（＜3 g/dL）（有条件的推荐，证据质量低）。 根据：人血清白蛋白在肝脏合成，是血浆中形成胶体渗透压的主要蛋白。传统上应用白蛋白的依据是能增加血管内容量，不过它还有抗氧化、调节免疫和调节内皮功能的作用。肝衰竭患者除了生成减少导致循环中白蛋白水平低外，白蛋白功能也受损。因此，肝衰竭患者使用白蛋白的理由比其他情况更充分。 Meta分析显示穿刺大量放腹水的患者同时给予白蛋白能预防穿刺引流导致的循环功能障碍（OR, 0.39; 95% CI, 0.27–0.55)）并能降低病死率（OR, 0.64; 95% CI, 0.41–0.98）。这说明白蛋白的益处至少部分在于血流动力学的改善，不过仍然可能有其他效应起作用。 一项严格的网络meta分析未发现脓毒症患者应用白蛋白好于晶体液（OR, 0.81; 95% CI, 0.64–1.03）。ALBIOS研究对1818例严重脓毒症和脓毒性休克患者在最初28天补充白蛋白，目标血清水平大于3 mg/dL，并未见到病死率降低（OR, 1.00; 95% CI, 0.87–1.04），但入组就是脓毒性休克的患者其病死率是下降的（RR, 0.87; 95% CI, 0.77–0.99)）。 对肝衰竭而言脓毒性休克的证据是间接的，贫困地区可能受限于费用，而且穿刺引流的证据可能不能直接用于休克的复苏；尽管如此，肝衰竭的病理生理机制表明可以考虑在这类患者人群给予白蛋白。 目标血压 推荐意见：建议ALF或ACLF患者的平均动脉压目标为65mmHg，同时评估灌注（有条件的推荐，证据质量中等）。 注：在平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）较低时部分患者灌注尚可，而其他患者需要较高的MAP灌注才会改善。 根据：肝衰竭患者精确的MAP目标尚不清楚，特别是因为肝衰竭处于血管舒张的高动力状态时，血压虽低但仍有血流。失血性休克的动物模型显示MAP低于60mmHg，冠脉、肾脏以及脑血管的血管床自动调节失调。 对于脓毒症，指南推荐MAP应维持在60或65mmHg以上。在SEPSISPAM研究中，就已经有高血压的患者事先定义好亚组，尽管其中MAP高的患者需要肾脏替代治疗的风险更小，但在检验脓毒性休克MAP从65提高到85mmHg的随机试验中大体上发现各个代谢参数或者肾功能受到的影响是相同的。拯救脓毒症指南中的强烈推荐意见（证据质量中等）是根据把MAP提高到65mmHg以上的有关证据来的。MAP难以维持在60-65mmHg水平预后不良的证据很少。一项回顾性研究报道脓毒性休克患者MAP 60mmHg的曲线下面积/时间与30天病死率相关。 鉴于这些间接证据，肝衰竭患者MAP目标65mmHg看来是合理的。但要知道，某些患者血压低于该阈值但无低灌注。血压目标应当个体化，同时要评估灌注是否充足作为补充完善。 血压监测 推荐意见：建议ALF或ACLF的休克患者放置动脉导管监测血压（有条件的推荐，证据质量低）。 根据：休克状态，袖带估测血压不精确，尤其是自动血压监测系统。应用动脉套管能更好地反复测量动脉血压，并且能对每次心跳进行分析，可依据即刻的和重复测得的血压信息作出治疗决定。 普通重症或肝衰竭患者置入桡动脉导管通常都很安全，尤其是用超声引导。某些情况下桡动脉导管的动脉血压是低估的，而股动脉导管感染风险高。 有创血流动力学监测 推荐意见：建议临床存在灌注不良的ALF或ACLF患者应用血流动力学监测来指导治疗（有条件的推荐，证据质量低）。 根据：临床评估肝衰竭患者血管容量和心输出量是否充足有时相当困难。 持续低灌注（算然按经验在标准治疗基础上进行了调整）、容量状态不清、症状性低血压、肾功能恶化（虽然进行了治疗）的患者或者那些需要静脉使用血管活性药物的患者，有创血流动力学监测能帮助明确充盈压、心功能和血管张力在失代偿中所起的作用。这能帮助指导治疗模式及其强度。 要证明监测技术的应用能改善某项治疗的预后是较难的，因为预后取决于疗效，尤其是肝衰竭患者（决定预后的是肝功能而非心血管功能）的血流动力学治疗。 有创血流动力学监测的许多并发症是和中心静脉置管相关的，且肺动脉与中心静脉置管的并发症在临床研究中没有差别。肺动脉置管可能导致快速心律失常，但不增加病死率。 有研究报道肝移植后有创监测的并发症（包括为监测血压所行的动脉置管）不高；肺动脉置管没有任何并发症。 然而，重要的是要知道有创血流动力学监测最好留在合适的时候用，即在需要解决具体的临床或治疗问题的时候。医生依据临床情况判断并决定适合患者个体的有创血流动力学监测模式。 像超声一样，各种无创血流动力学监测模式在重症患者治疗中的作用在不断扩展；然而，直到指南编撰也没有ALF/ACLF此类监测应用的数据。只要主治医师慎重判断，细心评估利弊，无创技术可以用于ALF/ACLF的血流动力学监测和临床决策。 首选升压药 推荐意见：虽然液体复苏但血压仍低或者即便是持续液体复苏仍然显著低血压或者组织低灌注的ALF或ACLF患者，建议首选去甲肾上腺素升压（强烈推荐，证据质中等）。 根据：肝衰竭休克状态的典型生理特征为分布性。因此，尽管直接针对肝衰竭的研究很少，但来自脓毒性休克的间接证据，建议把去甲肾上腺素作为肝衰竭相关性休克的首选升压药。比较去甲肾上腺素和多巴胺治疗脓毒性休克的一些研究发现，去甲肾上腺素比多巴胺能更有效地纠正低血压。对11项比较去甲肾上腺素和多巴胺的随机对照研究（randomized controlled trials，RCTs）（n=1,710）进行系统性回顾和meta分析显示，去甲肾上腺素的病死率更低(RR, 0.89; 95% CI, 0.81–0.98)心律失常风险更低(RR, 0.48; 95% CI, 0.48–0.58)。 肾上腺素和去甲肾上腺素的对比研究没有发现病死率有差别，其中有一项包括4项RCTs（n=540）的meta分析的结果是对病死率的影响不确定。然而，人类和动物研究都认为肾上腺素可能会导致内脏血管收缩得更厉害，从而在肝衰竭时增加肠系膜和肝脏发生缺血的风险。还有，肾上腺素可能增加肌肉组织有氧代谢的乳酸生成。要是肝衰竭时已经出现乳酸清除障碍，会限制用乳酸清除率指导治疗。 没有把血管加压素作为脓毒性休克的首选药物和其他升压药进行比较的研究。 综合以上证据，推荐在肝衰竭患者把去甲肾上腺素作为首选升压药。 血管加压素的应用 推荐意见：建议尽管液体复苏仍低血压的ALF或ACLF患者在去甲肾上腺素的基础上加用小剂量血管加压素来升压（有条件的推荐，证据质量低）。 根据：液体复苏难以纠正的低血压状态，血管加压素对恢复灌注压是必不可少的。一项meta分析纳入了17项RCT研究，共有2,904例分布性休克患者，结果显示在儿茶酚胺的基础上加用血管加压素（n=8）或血管加压素类似物（n=9）能够升高血压或者减少儿茶酚胺的用量。该meta分析显示，28天病死率显著下降（血管加压素组和单用儿茶酚胺组分别为36.6%和40.7%）（RR, 0.89; 95% CI, 0.82–0.97），但是当只考虑偏倚风险较低的研究时，则不具有显著性。这17项研究中有3个共有292例肝病伴分布性休克的患者；对这些患者汇总分析同样显示血管加压素组的病死率显著下降（51.0% vs 69.4%; RR, 0.76; 95% CI, 0.62–0.94），但是结果并不确切而且还受到严重的偏倚风险限制。 加用血管加压素病死率上获益的可能性必须要和指端缺血风险增加相权衡。由于是间接人群以及研究中明确出现肢端缺血所以对该结果的证据质量作出下调。在有肝硬化患者（n=84）的唯一一项研究中，血管加压素使肢端缺血的发生率增加（28.6% vs 9.5%; RR, 3.00; 95% CI, 1.05–8.55）。 拯救脓毒症指南建议在去甲肾上腺素基础上加用血管加压素来升高MAP使其达标或者降低去甲肾上腺素的用量。我们的分析显示，病死率获益的可能性和肢端缺血风险在肝病患者显得都更明显。由于分布性休克的证据是间接的而且专门肝病的证据很少，所以推荐意见是有条件限定的。 血液章节 评估出血和血栓风险 推荐意见：建议ALF或ACLF重症患者使用粘弹性试验（血栓弹力图/旋转式血栓弹力计[ROTEM]）而非检测国际标准化比值（INR）、血小板和纤维蛋白原（有条件的推荐，证据质量低）。 根据：传统的凝血功能评价包括对细胞、分子和凝血因子缺乏的量化；然而，这各项定量分析对肝硬化的凝血功能和出血风险的全貌提供不了前后一致的评价。INR基于的是凝血酶原时间，凝血酶原时间取决于促凝因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ。INR解释不了抗凝系统缺陷，这种缺陷会导致高凝状态，不能被肝硬化患者INR的升高所发现。尽管仍需关注出血（尤其是在有创操作时），但肝硬化被认为有较高的血栓并发症风险。 粘弹性试验包括血栓弹力图和旋转式血栓弹力计，可以实时完整地以及在功能上评价促凝和抗凝途径活性的改变，明确血小板功能、纤溶亢进以及过早的血块溶解。 一项单中心开放标签的RCT，有60例肝硬化患者计划进行有创操作，依据血栓栓弹力图指导血制品输注（新鲜冰冻血浆[fresh frozen plasma，FFP]输注指标：反应时间＞40min；血小板输注指标：最大振幅＜30mm）和标准治疗方案（根据INR和血小板计数指导输注）指导的相比较使得输血的患者明显更少（16.7% vs 100%; p ＜ 0.0001），出血并发症（0% vs 3.3%; p =无意义）或90天病死率（26.6% vs 23.3%; p =无意义）没有增加。只有1例在操作前输了FFP的患者在出血风险较低的穿刺术后发生出血，说明除了出现局部并发症，肝硬化伴凝血病的患者操作相关的出血风险并未增加（独立于操作风险的分类）。开展一项基于操作风险分类对患者分层的或队自发性（如，与操作无关）事件进行调查的更大规模的多中心研究，来评价用粘弹性试验指导肝硬化伴凝血病患者的输血，将会极具价值。 血红蛋白目标 推荐意见：建议把7 mg/dL而非其他值作为ALF或ACLF重症患者的输血阈值（有条件的推荐，证据质量低）。 根据：一项共纳入889例急性消化道出血患者的单中心RCT研究，按有无肝硬化分层，来检验血红蛋白的输血阈值。 限制性输血目标（7 g/dL）与自由策略（9 g/dL）相比输血反应（风险比[hazard ratio，HR], 0.35; 95% CI, 0.19–0.65）和不良事件（(HR, 0.73; 95% CI, 0.56–0.95）明显更少。按肝硬化分层的患者，限制性输血和自由输血6周的死亡无显著差异（HR, 0.57; 95% CI, 0.30–1.08; p = 0.08），同时研究还发现肝硬化Child-Pugh分级A、B的患者存在死亡率上的获益（(HR, 0.30; 95% CI, 0.11–0.85）。还有，已经证明输红细胞是肝移植后死亡的独立预测因子。鉴于已知肝硬化患者内源性促红细胞生成素水平升高并和门脉高压程度存在相关性，而且内源性促红细胞生成素可导致血栓形成和血小板激活，故有假设认为输血有可能加重血栓。迄今未见单门验证肝硬化人群的研究。因证据质量低故而作出有条件的推荐意见。 静脉血栓栓塞的治疗 推荐意见：建议门静脉血栓或肺栓塞患者使用低分子肝素或维生素K拮抗剂，而非不抗凝（有条件的推荐，证据质量非常低）。 根据：肝硬化患者血栓栓塞性疾病风险增加，等待肝移植的患者门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）发生率估计为每年8%。已有报道抗凝患者1年后的预后是改善的，尤其是广泛肠系膜血栓患者。四项观察研究对121例肝硬化伴良性门静脉血栓患者抗凝与不治疗进行比较，发现抗凝完全或部分再通的比例更高（(RR, 3.82; 95% CI, 1.86–7.85）。其中一项研究报道抗凝治疗的大出血（RR, 0.20; 95% CI, 0.02–1.62）或肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）（RR, 1.94; 95% CI, 0.08–45.54）风险没有区别。尽管肝硬化抗凝血酶Ⅲ水平下降使得观察到的临床效应是放大的，仍然支持应用低分子肝素（low molecular weight Heparin，LMWH）。肝硬化伴门静脉血栓的患者静脉曲张出血的风险增加，并且可能不适合肝移植，还有接受抗凝治疗的患者有可能出现再通，只不过证据质量非常低。 静脉血栓栓塞预防 推荐意见：建议ACLF住院患者使用低分子肝素预防静脉血栓栓塞，而非充气加压袜（有条件的推荐，证据质量低）。 注：对ALF患者没有足够的证据作出推荐意见。 根据：肝硬化或ACLF患者发生静脉血栓的风险较高。一项开放标签的单中心RCT研究对70例肝硬化患者预防用LMWH和不做处置进行比较。随访至2年时，使用LMWH的患者门静脉血栓的风险显著降低（RR, 0.05; 95% CI, 0.00–0.83），低分子肝素治疗的患者34例中有3例（8.8%）对照组36例中有10例（27.7%）发生门静脉血栓（p = 0.048）。病死率（RR, 0.65; 95% CI, 0.31–1.37）和出血（RR, 2.12; 95% CI, 0.20–22.30）未见增加。一项进一步的观察研究对203例接受药物或机械预防的慢性肝病患者比较发现病死率（RR, 0.29; 95% CI, 0.07–1.17）或出血（RR, 0.35; 95% CI, 0.05–2.69）没有差异。有三项研究患者加起来共有408例，其结果支持药物预防的患者静脉血栓栓塞发生率更低（RR, 0.47; 95% CI, 0.09–2.32），只不过95%可信区间潜在利弊都包括了。药物预防的患者出现并发症的几率更低；但是有些患者不愿意皮下注射。另外，虽然证据上占优的是LMWH，但也可以考虑用普通肝素预防。 评估有创操作的出血风险 推荐意见：建议对进行操作的ALF或ACLF重症患者采用粘弹性试验（血栓弹力图/旋转式血栓弹力计[ROTEM]）优于检测INR、血小板、纤维蛋白原（强烈推荐，证据质量中等）。 根据：肝硬化或ACLF患者微创操作术后的出血发生率在穿刺放腹水（0-3.3%）和胸腔穿刺术（2%）都不高。出血似乎与血小板计数和INR无关。肝脏活检并发大出血的发生率据报道在0.22%-0.58%，且病死率仅为0.1%。晚期肝纤维化以及血小板计数≤60×109/L的患者出血发生率较高。即便是血小板减少症或INR延长的患者经颈静脉肝活检也是相对安全的。肝脏手术出血风险可能与手术和止血技术有关而不是凝血指标。虽然不清楚最佳的纤维蛋白原水平（正常2-4.5 g/L），但对于出血/手术患者主张纤维蛋白原水平＞1 g/L。肝移植期间常规应用粘弹性试验了解凝血状态全貌似乎是现行的最佳方式。正如评估出血和血栓风险那部分所述，在一项开放标签的单中心RCT研究中，计划进行有创操作的肝硬化患者60例，血栓弹力图和标准治疗方案指导的血液制品输注相比，应用血栓弹力图使得输血的患者明显要少（RR, 0.18; 95% CI, 0.08–0.39），未观察到出血并发症（RR, 0.33; 95% CI, 0.01–7.87）或90天病死率（RR, 1.14; 95% CI, 0.47–2.75）增加。按照操作风险分类分层的更大规模的多中心研究来评价接受有创操作（手术以外的）和手术操作的肝硬化/ACLF伴凝血病的患者应用粘弹性试验指导输血是有价值的。 新型止血药物的应用 推荐意见：不推荐ACLF血小板减少症患者手术/有创操作前使用艾曲波帕（强烈推荐，证据质量低）。 注：没有足够的证据作出推荐或反对使用凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrates，PCCs）的意见。 根据：血小板减少症在ACLF很常见。许多实验中，丙肝血小板减少症患者口服促血小板生成素受体激动剂艾曲波帕能升高血小板的数量，改善抗丙型肝炎病毒治疗的耐受性。艾曲波帕是一种口服促血小板生成素受体激动剂。ELEVATE研究对进行择期有创操作的慢性肝病且血小板减少症患者评价艾曲波帕升高血小板数量和减少血小板输注需要的作用。研究人员把292例各种病因的慢性肝病且血小板＜50×109/L的患者随机分组，在计划择期有创操作前应用艾曲波帕（75mg/日）或安慰剂共14天。145例应用艾曲波帕的患者有104例（72%）避免了输注血小板，而147例应用安慰剂的患者有28例（19%）（p ＜ 0.001）。 发现6例使用艾曲波帕的患者发生门静脉系统血栓事件，而使用安慰剂的患者仅发生1例，两相比较就及早终止了研究。也有报道咯咪珀咯[gz1]（romiplostim）与血栓形成风险增加相关，尤其是在血小板计数大于200×109/L的患者。虽然有害的证据质量级别不高，但由于担心其危害和费用，专家给出的推荐意见强烈反对操作前使用艾曲波帕。 凝血酶原复合物（PCCs）有含3种（FⅡ、Ⅸ、）或4种凝血因子（相同的凝血因子再加上FⅦ）的两种产品。某些产品含有内源性抗凝剂（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ）伴或不伴肝素以降低血栓风险。避免重复应用PCCs可以降低ACLF患者血栓并发症。凝血因子Ⅱ和Ⅹ半衰期较长（分别为60和30小时），重复给药可能会蓄积。PCC用于ACLF或ALF患者尽管没有直接的随机对照证据，大面积创伤患者（间接证据）用血栓弹力图指导PCC应用当与输注FFP相比更有可能避免输注RBC和血小板。由于缺乏直接证据，对于ACLF/ALF患者使用PCC或抗纤溶药物不能给出推荐意见。 [备注]（Nplate[romiplostim]作为首个并且是唯一的血小板生成药物，用于治疗脾切除及非脾切除的成人免疫性血小板减少症。Nplate为首个FDA批准的肽体蛋白，通过升高与维持血小板数而发挥作用） 肺脏章节 机械通气患者的潮气量 推荐意见：建议ALF或ACLF的急性呼吸窘迫综合症患者采用小潮气量策略而非大潮气量策略（有条件的推荐，证据质量低）。 根据：正压通气是挽救急性呼吸窘迫综合症（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者生命的治疗。有利就有弊，正压通气与肺泡过度通气以及跨肺压增高形成肺泡应力应变所致的通气相关性肺损伤不无关系。容积伤和气压伤都会导致细胞因子释放，这会增加肺外脏器功能障碍和死亡。 Walkey等做了一项对比ARDS小潮气量和正常潮气量策略的meta分析。该分析纳入9项研究1629例患者，证实了小潮气量策略降低病死率（RR, 0.80; 95% CI, 0.66–0.98）。应用高呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）的两项研究都被除外后，对1481例患者进行分析，病死率的下降不再有统计学意义（RR, 0.87; 95% CI, 0.70–1.08）。值得注意的是，小潮气量和正常潮气量策略之间的差异越大病死率获益越明显。 9项研究间的撤机时间（Ventilator-free days，VFDs）和气压伤没有差别（VFDs: 均差 0.03 d; 95% CI, –5.88 to 5.95 d）。如同其他研究，作者的结论是小潮气量的方法可能有益。死亡率、VFDs、气压伤的证据质量评估分别为中等、非常低、和低。 当把研究结果用于肝衰竭患者时，这些研究中重症患者的总体特点限制了其可信度。诸如院内病死率、VFDs、气压伤、或非移植存活率等没有专门肝衰竭患者的结果数据。然而，我们认为小潮气量策略改善病死率是无可辩驳的而且盖过了所有副作用以及VFDs不获益。有人表示担心肝病患者应用小潮气量需要增加镇静；但，有两项研究未发现小潮气量组镇静剂的需要量是增加的。 呼气末正压的应用 推荐意见：建议ALF或ACLF的ARDS不要使用高PEEP而要用低PEEP（有条件的推荐，证据质量低）。 注：对中重度ARDS患者，医生在可能的获益与颅内压（ICP）增高和静脉回流减少之间权衡利弊后谨慎选择高PEEP。 根据：PEEP普遍用于ARDS患者，让不张的肺得以复张从而参与气体交换并防止肺泡每次通气张开后再次塌陷。所用的PEEP分布到所有肺泡，有可能导致整个呼吸周期都开放的肺泡过度扩张，导致吸气末过度扩张，死腔量增加，肺血管阻力增加，以及静脉回流降低。 Walkey等做了一项meta分析对一般ICU患者PEEP高低进行比较。ARDS不管什么患者都使用高PEEP没有显示出对病死率（RR, 0.91; 95% CI, 0.80–1.03）、新的器官衰竭（RR, 0.89; 95% CI, 0.67–1.19）、或脱机时间（MD, 1.68 d; 95% CI, –1.5 to 4.9 d）有益。高PEEP组PaO2/FiO2比值（MD, 61.24; 95% CI, 45.92–76.57）确实更好，而且气压伤的发生（RR, 1.09; 95% CI, 0.84–1.40）没有增多。Briel等进行了一项个体病例数据meta分析[gz1] 发现随机分到高PEEP组的中重度ARDS患者（PaO2/FiO2＜200mmHg）的病死率更低（RR, 0.90; 95% CI, 0.81–1.0; p = 0.049）。 当把研究结果用于肝衰竭患者时，这些研究中重症患者的总体特点限制了其可信度。同样，没有专门肝衰竭患者的院内病死率、VFDs、气压伤、非移植存活率等结果，对ICP的影响也没有结果。证据质量在病死率评为低，在氧合评为中等。 大规模观察研究LUNG SAFE纳入了遍布50个国家459个ICU的严重急性呼吸衰竭患者便利样本2377例。由临床小组决定使用高PEEP还是低PEEP。共有103例慢性肝病患者，其病死率高达72.8%。高PEEP没有降低病死率；区分高低PEEP的值为8-12cmH2O。 应用高PEEP的患者基线PaO2/FiO2明显较低。我们认为对于不加区分的肝衰竭患者高PEEP不比低PEEP带来更多好处，但中重度ARDS患者可能获益。滴定PEEP时要考虑到增加PEEP水平有可能对ICP和静脉回流造成不利影响。 肺动脉高压治疗在门脉性肺动脉高压的应用 推荐意见：建议平均肺动脉压大于35mmHg的门脉性肺动脉高压使用获批的肺动脉高压药物进行治疗（有条件的推荐，证据质量非常低）。 根据：门脉性肺动脉高压（portopulmonary hypertension，POPH）是众所周知的门脉高压严重的肺血管并发症。POPH定义为由于门脉高压进展而出现肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH），并且在PAH临床分类中属于1型。等候肝移植的患者4.5-8.5%发现有POPH，PAH患者中POPH占7-10%。POPH的生存预后比许多其他类型的PAH要差。尽管POPH分类在1型PAH里，但以前已发表的多数PAH目标治疗的随机对照研究中都排除了这类患者。只有一项已完成的RCT研究入选的都是POPH患者，结果显示马昔滕坦（macitentan）能改善这类人群的血流动力学而且是安全的。另外一项评价利奥西呱（riociguat）治疗PAH的作用的RCT研究包括有13例POPH患者。因此，多数用于POPH针对PAH的治疗是从大量的PAH文献拓展过来的。非对照小样本观察研究认为治疗其他类型PAH的PAH针对性治疗对POPH患者有效。依前列醇类似物，如静脉用依前列醇（epoprostenol）或曲罗尼尔（treprostinil），显示能改善POPH的血流动力学。西地那非（Sildenafil），5型磷酸二酯酶抑制剂，用于POPH已显示出能改善患者功能和血流动力学。POPH患者使用内皮素受体拮抗剂如波生坦（bosentan）或安贝生坦（ambrisentan）也显示出能改善血流动力学和功能分级[gz2]且无明显肝毒性。通过改善血流动力学和临床指标，PAH治疗的疗效能让患者达到肝移植的合格标准；然而，需要认真筛选患者。POPH管理和治疗的专门指南最近已经发布。 肝肺综合征患者的低氧 推荐意见：建议等待肝移植机会期间肝肺综合征的治疗予以供氧支持治疗（BPS）。 根据：肝肺综合征（hepatopulmonary syndrome，HPS）的特征为肺的前毛细血管和毛细血管扩张导致的低氧，原因在早期为通气血流失调而到后期还合并有分流。肝硬化的缺氧性肺血管收缩丧失约30%导致重力依赖性的肺血管失张力，伴有斜卧位呼吸-直立性低氧血症。长期以来HPS药物治疗一直无效，而且涉及的药物大体上限于个案报道和小样本病例序列，如亚甲蓝和己酮可可碱。一项HPS患者的小样本RCT研究认为经口补充大蒜（大蒜油胶囊1-2g/m2/d）有效，PaO2较基线增加24%，21例患者中有14例HPS得以逆转。目前，肝移植是唯一证实长期获益的治疗。因此，治疗HPS患者应当按需给氧，或作为肝移植的过渡治疗。6-21%的HPS患者肝移植后早期（＜24小时）会发生严重低氧，使得病死率高达45%。 头低脚高位（Trendelenburg positioning，特伦德伦伯格氏体位）、接着吸入依前列醇、吸入一氧化氮，以及静脉亚甲蓝已推荐作为这类患者的支持模式。 肝性胸水放置胸腔引流管 推荐意见：建议患者不能选择经颈静脉肝内门体分流术或姑息治疗为目的时放置胸管并尝试胸膜固定术治疗肝性胸水（BPS）。 根据：肝硬化患者有4-6%出现肝性胸水。一般治疗通过限钠利尿来减少胸水的生成。对反复有胸水的患者，研究最透彻和最有效的治疗是经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)，55.8%完全有效，17.6%部分见效。然而，TIPS可并发肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE），这阻碍了该治疗的选择。传统认为肝性胸水放置胸管是相对禁忌症，因为担心感染以及胸水和电解质的过多漏出。放置胸腔引流管的感染率在0-29%。一项meta分析报道良性胸水患者的感染率为2.3%（95% CI, 0–4.7%）。有报道血容量和电解质会有丢失不过仅见于个案报道。多数研究并未把这作为常见并发症来报道。一项系统性综述指出良性胸水放置胸腔引流管自发性胸膜粘连的比例为325例中占了163例（51.3%）。另外一项系统性综述中接受胸膜固定术的肝性胸水患者206例中有148例（72%; 95% CI, 0–4.7%）完全有效。有一项小样本患者序列研究中把放置胸腔引流管作为肝移植的桥接处置。 这些患者有50%形成自发性胸膜粘连，如果有TIPS禁忌症、目的为姑息治疗或者作为肝移植的过渡，可以考虑对肝性胸水放置胸腔引流管。尽管放置有胸腔引流管，当未形成自发性胸膜粘连时，如果患者能够耐受操作，可以尝试胸膜固定术。 该操作感染风险高应该与患者商议。 经鼻高流量氧疗和/或无创通气 推荐意见：建议ALF或ACLF缺氧的重症患者使用经鼻高流量氧疗，而非无创通气（有条件的推荐，证据质量低）。 注：高碳酸血症患者可能更适合无创正压通气（noninvasive positive pressure ventilation，NIPPV）或有创机械通气，而不是经鼻高流量氧疗（high-flow nasal cannula，HFNC）。 根据：NIPPV用于重症患者通常是为了避免气管插管，比传统氧疗更有效。患者使用该模式并不舒适，常导致皮肤破溃，影响说话和饮食，而且占用重症资源。与NIPPV比较，HFNC有希望让患者更舒适的同时占用资源更少。 Ni等对HFNC和NIPPV相比较的6项RCT研究进行了meta分析，6项研究提供了气管插管数据，5项研究提供了死亡率数据。HFNC和NIPPV之间气管插管率没有差别（OR, 0.73; 95% CI, 0.47–1.13），死亡率没有差别（OR, 0.63; 95% CI, 0.34–1.18）。 这些研究未设盲故可能有偏倚。这些研究中重症患者的总体特征削弱了研究结果应用到肝衰竭患者时的可信度。同样，没有专门针对肝衰竭患者病死率或需要气管插管的预后方面的证据。证据评价为低质量。 HFNC被认为消除了许多NIPPV的不良后果，尤其是患者方面的问题。也能预料到HFNC对颅内压或静脉回流的影响更小，因为其流量在35-50 L/min时产生的PEEP为3-5 cmH2O，这低于持续气道正压常见的水平。HFNC流量在35-50 L/min范围时平均气道压在1.5 ± 0.6至3.01 ± 1.2 cmH2O之间，低于NIPPV的水平。 这条推荐意见适用于没有二氧化碳储留的患者。如果有二氧化碳储留，专家推荐NIPPV或有创机械通气而非HFNC。表示出了对过度依赖HFNC导致气管插管延迟的担心。 [备注]（个体病例数据[individual patient data，IPD]Meta分析：通过与试验研究者联系获得文献原始数据，进行单个病例数据的meta分析称为个体病例数据（ individual patient data，IPD）Meta分析。与常规 Meta 分析相比，IPD Meta 分析收集的是每个试验的个体病例数据，即每个受试者的数据。IPD meta分析与常规meta分析有可能得出完全相反的结果，因为IPD meta数据不限于已发表的数据，而是获得最原始数据，极大减少了常规meta分析中常见的发表偏倚和异质性；可以确认受试者实际分配方案，保证数据的准确性和完整性等。） [备注]世界卫生组织肺动脉高压功能分级 以下内容来自「丁香医生」www.dxy.com 肾脏章节 肝移植术中肾脏替代治疗 推荐意见：没有足够的证据形成推荐意见。 注：持续有指征的患者不要停止肾脏替代治疗，如高钾血症或酸碱紊乱。 根据：肝移植手术期间肝硬化伴急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）患者的管理临床上依然有难度，特别是由于水电解质酸碱平衡严重失衡。术中肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）的提倡者强调在肝移植手术的关键阶段（如，再灌注）RRT能更好地控制体温、电解质和容量。但，术中RRT有风险并且需要额外的资源：患者要连接体外循环、要抗凝，同时面临相关的风险，需要额外的会诊医师、受过培训的医护来看管和调整术中的RRT。 迄今，临床数据仅限于回顾性研究形式。664例患者的整合数据分析显示应用术中RRT使得每1000例患者死亡减少了13例（OR, 0.91; 95% CI, 0.40–2.07）、移植物失功能减少了53例（OR, 0.54; 95% CI, 0.27–1.08）。这些预后结果的证据质量非常低。副作用的发生率及严重程度、需要的额外资源和成本效益的数据非常少。 专家组的结论是当前证据不足以对术中连续肾脏替代治疗（CRRT）要还是不要的利弊作出判断；所以不能形成推荐意见。根据临床判断和情况对于术前已经进行CRRT的患者临床医生可以选择在术中继续或者停止CRRT。 急性肾损伤患者肾脏替代的时机 推荐意见：建议ALF的急性肾损伤患者早期开始RRT（有条件的推荐，证据质量非常低）。 注：对于ACLF人群没有足够的证据形成推荐意见。早期开始RRT定义为在以下情况之前开始RRT：1）高钾血症（＞ 6mmol/L伴心电图异常），2）液体过负荷/肺水肿且利尿剂抵抗，3）严重代谢性酸中毒（PH＜7.15），4）血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）＞35.7mmol/L，5）改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)AKI 3期。 根据：对所有重症患者启动RRT的恰当时机一直难以明确。在ALF，早在出现传统指征（高钾血症、尿毒症、少尿）之前应用CRRT已经在改善预后上有相关性，这可能与减轻脑水肿的发生有关系。尚未危及生命的严重并发症（如，高钾血症、代谢性酸中毒）开始RRT的最佳时机和阈值尚不清楚。最有价值的数据来自观察研究或少数几个单中心研究，有时受到病例的异质性、指征或疾病严重程度的影响。由于无法完全预测重症患者RRT的需要，认真评估患者的临床状况和预后仍然是是否和何时实施RRT的主要考量。 一项回顾性观察研究的数据显示ALF伴随发生AKI的患者如果早期开始RRT，每千例患者死亡减少了216例（OR, 0.31; 95% CI, 0.09–1.03）。作者以BUN 80g/dL作为判断RRT早晚的阈值有些武断。早期RRT组在RRT前的BUN和肌酐值分别为46.2 ± 20.2(mean ± sd) 和2.9 ± 1.7 mg/dL；晚期RRT组分别为118.8 ± 33.1 and 4.7 ± 1.7 mg/dL。 因此给了有条件的推荐意见支持对ALF伴随发生AKI的患者早期开始RRT。急需进一步的临床研究来更详尽地阐述该问题。 升压药物在肝肾综合征的应用 推荐意见：建议发生肝肾综合征的ACLF重症患者使用升压药，而非不用（强烈推荐，证据质量中等）。 注：升压药可选以下任何一种：特利加压素，去甲肾上腺素，米多君（作用机制：本品为一种前体药物，口服后转化为具有直接拟交感活性的代谢产物（脱甘氨酸甘油米多君）。该活性代谢产物为α1-受体激动剂，可兴奋外周α-受体，导致血管收缩，引起血压升高。 低血压：12岁以上的患者初始剂量2.5 mg bid - tid，可酌情每隔3 - 4天增加剂量，直至10 mg tid。尿失禁：成人 2.5 - 5 mg bid - tid。应在白天、需要起立进行日常活动时服用。），奥曲肽。 根据：肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是肝硬化和腹水患者肾脏损伤的一种独特形式。HRS发生于原来没有结构性肾脏疾病、肾毒性药物或者脓毒症的情况下。HRS被认为是一种肾前性功能障碍，以严重肾内血管收缩同时全身（外周和内脏）血管扩张为特征。Ⅰ型HRS是急性的、更加严重的HRS类型，对应于AKI 2期，而Ⅱ型HRS更缓慢且肾功能不全的严重程度较低。所有肝硬化伴AKI的患者大约有20%为HRS，预后极差。肝移植被认为是HRS的最佳治疗。另外，缩血管药联合白蛋白仍然是最常用的治疗手段。 最近一项Cochrane综述筛选了9项RCT研究共534例HRS患者，对特利加压素和安慰剂或无治疗进行比较。7项研究纳入的都是Ⅰ型HRS患者，两项研究包括96例Ⅰ型或Ⅱ型HRS患者。HRS患者使用特利加压素相比安慰剂/无治疗每1000例死亡减少了92例（RR, 0.85; 95% CI, 0.73–0.98）。 另外一项Cochrane综述对10项RCT研究474例受试者进行评估，对HRS患者使用特利加压素与去甲肾上腺素（7项研究）、与奥曲肽（1项），与米多君和奥曲肽（1项）、或与多巴胺（1项）进行比较。作为联合治疗所有患者都使用了白蛋白。没有足够的证据支持或否定特利加压素优于其他血管活性药物。 因此，对发生HRS的ACLF患者相比安慰剂或无治疗强烈推荐应用升压药。 经颈静脉肝内门体分流预防HRS 推荐意见：没有足够的证据形成推荐意见。 根据：门脉高压主要并发症确定性的治疗是建立TIPS，例如，顽固性腹水和静脉曲张出血。同样也对TIPS作为改进顽固性腹水和HRS管理的一种可能措施进行了探讨。 最近一项meta分析对6项RCT研究进行总结，在390例肝硬化顽固性腹水患者对TIPS放置和穿刺放腹水进行比较。在136例患者TIPS后发生HRS进行评估。TIPS患者发生HRS相比未行TIPS的显著更少（9% vs 24%; RR, 0.38; 95% CI, 0.16–0.94; p = 0.02）。继续meta分析并纳入多个RCT研究的其他数据，结果发现TIPS放置同样能使得非肝移植生存率改善（每1000例患者死亡减少28例，RR, 0.91; 95% CI, 0.70–1.17）而且也降低了肝病相关的死亡率（每1000例患者死亡减少49例，RR, 0.91; 95% CI, 0.75–1.10）。 然而，TIPS使得肝性脑病风险升高（(RR, 1.64; 95% CI, 1.15–2.33）。同样证据局限在是间接的，因为RCT研究并非针对重症患者而且没把预防HRS作为主要结果。 专家组的结论是当前证据不足以支撑推荐意见。医生根据临床判断和具体情况决定是否选用TIPS来预防肝硬化顽固性腹水患者发生HRS。 内分泌和营养章节 血糖控制目标 推荐意见：建议ALF或ACLF患者血糖目标为110-180g/dL（6.1-10mmol/L）（强烈推荐，证据质量中等）。 根据：肝病患者常有内分泌失调，通常需要药物治疗来预防不良事件和死亡。管理上低血糖和高血糖的预防都要兼顾，最大限度缩短住院时间并保障安全，出院后给予有效的过渡治疗达到预防急性并发症和再住院的目的。 目前，美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）推荐重症患者血糖持续升高≥180g/dL开始适度降血糖，血糖目标值在140-180mg/dL（7.8-10mmol/L）之间。另外，拯救脓毒症运动指南建议ICU脓毒症患者高血糖的管理要有方案，血糖目标值≤180mg/dL。 一项纳入36项研究共17,996例重症患者的meta分析认为非常严格血糖控制（(80–109g/dL）与严格（110–139g/dL）、适度（140–180g/dL）、自由（＞180g/dL）血糖控制相比较短期病死率和感染没有获益。非常严格和严格血糖控制的低血糖风险增加。另一项mete分析也发现非常严格血糖控制组病死率没有获益反而增加了低血糖的发生。尽管适度血糖控制的全因病死率的预后是最佳的，但没有哪组病死率的降低和低血糖发生减少两者获益都是最大的。由于是间接证据故等级下调。 肝病患者低血糖的后果可能是被低估的。一项312例急性失代偿肝硬化患者的回顾性分析发现低血糖增加病死率。因此，要获得最佳预后就要把预防低血糖纳入到管理中。 应激剂量糖皮质激素的作用 推荐意见：建议ALF或ACLF患者的脓毒性休克治疗给予应激剂量的糖皮质激素（有条件的推荐，证据质量低）。 注：如果恰当的液体复苏和升压药不能恢复血流动力学稳定则应当使用应激剂量的糖皮质激素。 根据：肝硬化急危重症患者常见相对肾上腺皮质功能不全，尤其是那些脓毒性休克患者。然而，评价ALF/ACLF伴脓毒性休克患者应用应激剂量激素的数据有限。一项75例肝硬化伴脓毒性休克患者的单中心RCT研究显示应用糖皮质激素在病死率（(RR，0.92；95% CI，0.66–1.30）或逆转休克（(RR，1.58；95% CI，0.98–2.55）上没有获益，主要不良事件发生率更高（RR，1.65；95% CI，1.02–2.64）。中期分析显示该研究没有价值，故而终止，并因此判定为高偏倚风险。 与之相反，一项包括36项RCT研究共9,389例患者的meta分析认为脓毒性休克患者使用激素病死率的绝对值有少许下降。但要注意，这些研究所含的并非专门肝病患者。多数研究用的是氢化可的松，每天剂量＜400mg或等效剂量。在第7天使用激素的患者休克逆转率较高（RR，1.26；95% CI，1.12–1.42），SOFA评分较低（MD，–1.39分；95% CI，–1.88 to 0.89；6.22 vs 7.61 分）。应用激素的患者更加可能出现高血钠（RR，1.64；95% CI，1.32–2.03）和高血糖（RR，1.16；95% CI，1.08–1.24）。本条推荐意见与危重病相关的皮质功能不全和脓毒性休克指南相一致，即脓毒性休克患者如果恰当的液体复苏和升压药不能恢复血流动力学稳定推荐使用激素治疗。 蛋白质摄入 推荐意见：反对ALF或ACLF患者采用较低的蛋白质目标，而是要比照非肝衰竭重症患者的蛋白质目标为目标（1.2–2.0 g/kg/d[干体重或理想体重]）（有条件的推荐，证据质量非常低）。 根据：直觉上似乎患者肝性脑病恶化时延缓喂养并减少蛋白质摄入量来节约营养物质消化、吸收和利用等代谢过程中肝脏的做功。然而，肝糖原的合成及储存是减少的，这导致糖异生增加，并快速消耗储存的碳水化合物，就会增加氨基酸的利用和氨的产生。限制蛋白质只会使该反应恶化。这些代谢紊乱加之纳差会导致蛋白能量缺乏型营养不良，不利于病死率和发病率。 来自一项小样本非重症肝硬化患者的RCT研究的间接证据表明限制蛋白质对肝性脑病的分级或病死率无益。120例患者随机分组，治疗组实施营养治疗程序（热量30-35Kcal/kg/d，蛋白质1.0-1.5g/kg/d（理想体重ideal body weight，IBW），同时限钠2g/d，营养师通过电话随访每月对患者进行营养培训），对照组则否（饮食限钠2g/d，无特定的热量和蛋白质推荐，不做营养培训）。最后分析显示，治疗组相比对照组蛋白质摄入显著更多（1.2+0.19 vs 0.65+0.22 g/kg IBW/d；p<0.001），而且进展为显性肝性脑病的可能性较小（6/38 vs 13/35; RR，0.43；95% CI，0.18–1.0；p=0.04）。治疗组死亡5例，对照组9例，尽管没有把死亡率作为主要结果。 支链氨基酸在ALF/ACLF的应用 推荐意见：反对耐受肠内用药的ALF或ACLF住院重症患者使用支链氨基酸（有条件的推荐，证据质量非常低）。 根据：一篇2017年的Cochrane综述中，16项RCT研究包含827例非重症患者，有4个研究（195例患者）就使用乳果糖和新霉素的患者添加支链氨基酸（branch chain amino acids ，BCAA）给出了间接证据，发现对肝性脑病没有进一步获益（RR，0.66；95% CI，0.34–1.30）。在15项非重症肝硬化患者的研究中，对药物治疗难以见效的患者单单肠内补充BCAA发现对肝性脑病有益（RR，0.67；95% CI，0.52–0.88）。还不清楚重症患者获益是否会达到同等效果；因此，在有足够的直接证据之前，作出有条件的推荐，反对ALF或ACLF患者应用BCAA。 喂养途径和时机 推荐意见：建议无肠内营养禁忌的ALF或ACLF重症住院患者肠内营养，而非肠外营养（有条件的推荐，证据质量低）。 根据：尚未对ALF或ACLF患者首选肠内营养（enteral nutrition，EN）开展过研究。然而，以前的指南和一项最新的mete分析（其代表的重症患者人群存在异质性）推荐EN优于肠外营养（parenteral nutrition，PN）。EN对重症患者具有营养和其他重要的非营养有益作用，包括保有瘦体组织、维持肠道结构和功能的完整性、保护肠道微生物的多样性、潜在改善肠道介导的免疫功能。有假设认为进行PN的患者由于PN不能带来非营养的有益作用而导致感染风险增加，另外，长期使用PN具有肝毒性。 一项包括23项RCT研究（6,478例重症患者）的mete分析发现EN相比PN病死率的下降没有统计学意义（OR，0.98；95% CI，0.81–1.18）；23项研究中有14项（6,075例重症患者）对血行感染也进行了评价，发现EN起到了有益作用（OR，0.59；95% CI，0.43–0.82）。这些结果和之前证明EN降低感染并发症但不降低死亡率的mete分析（18项RCTs，3,347例重症患者）一致。 肝衰竭药物性原因的筛查 推荐意见：建议对ALF或ACLF患者筛查肝衰竭的药物性原因。应当停用证实或高度怀疑为ALF原因的药物（BPS）。 根据：药物性肝损伤占美国和其他发达国家ALF的一半以上。ALF病例中对乙酰氨基酚（74%为女性，中位年龄：36岁）占46%，其他特异性药物反应（67%为女性，中位年龄：43岁）占据另外的11%，尽管14%的病例不能明确。所有种类的药物，包括处方药、非处方药、草药/补品和毒品都与肝损伤有关。要恰当地评价药物性肝损伤的风险，推荐详尽回顾病史、逐一筛查以及采用系统性的方法。 血清药物浓度，尤其是对乙酰氨基酚，对否认用药的或有脑病的患者可能会帮助明确药物性原因。根据典型的临床表现和发病率判断药物性肝损伤风险的可能性有多种参考可用。尽管药物性肝损伤有时是排除性诊断，但采用验证工具如药物性肝损伤因果关系评价表（Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）可增加确定性，只要有肝损伤的可能性就应当使用RUCAM。确定或高度怀疑与ALF/ACLF有关的药物治疗要立即停用，给予解毒药同时进行支持治疗。 药物剂量调整 推荐意见：建议ALF或ACLF患者经肝脏代谢的药物根据患者的残余肝功能以及利用现有文献报道的最好方法来调整剂量。尽可能请药师会诊。（BPS）。 根据：肝脏对许多药物代谢起着关键作用，包括生物转化为活性代谢物及其清除。ALF和ACLF都会导致肝脏摄取率、胆汁排泄、分布容积以及蛋白结合发生改变。净效应是受损肝脏原本代谢药物的能力下降，药物蓄积和中毒的风险增加。另外，HRS能导致药物排泄障碍，由此进一步降低了药物清除。代谢和清除可能会受到支持方式的进一步影响，如RRT、体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、和分子吸附再循环系统（molecular adsorbent recirculating system，MARS）。肝衰竭患者药物剂量调整时要综合考虑这些因素。尽管这些原则都明白，但将其用于患者个体上就不好说了，因为上述这些改变在患者中会有显著的个体差异。确定合适的药物剂量的最佳办法是尽可能用治疗性药物监测。 再者，药理原则与药代药动学相结合的研究会找出将来经验性药物剂量调节的最佳方法。 讨论 本指南针对ICU ALF或ACLF的管理给出29条推荐意见，分了5组（心血管、血液、呼吸、肾脏、和内分泌）。 本指南的优势在于成立多学科专家团队来解决临床医生在ALF和ACLF患者诊疗中常见的有关问题。方法上采用极其严格的方法学，由国际方法学专家领导归纳证据，随后采纳临床专家的专家意见形成推荐意见。借此方法制定出了可供临床医师参考的当代指南。该指南尚存一些重要的限制，其中就包括指南制定过程中没有患者的参与，尽管专家组起草指南推荐时非常关注患者的观点；有可能这些观点并未完整反映患者的价值观和意愿。最后，未能就其他相关的人群、干预、对照、以及预后（population, intervention, comparison, and outcomes，PICO）方面的问题作出评论，指南委员会未把其作为优先考虑。但一些缺乏此类人群证据的领域被明确，将来研究应以之为目标。 致谢 美国重症医学院（The American College of Critical Medicine，ACCM）是重症医学实践上公认最专业的SCCM的咨询机构，以其成员个人成就及重症医学多学科发展上所做的贡献为荣。学院就适用于重症从业者的新指南制定、指南修订以及临床实践内容的编写给予支持并提供建议。新指南和临床实践内容的编写将一直持续下去，当前版本经其全面审查并修订通过。一并向Beverly Kok、 John M. Oropello、Sylvia Quintanilla、Raj Shah和Julie Mayglothling Winkle所做出的杰出贡献致谢。 |
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