文章来源：中华内分泌代谢杂志,2020,36 (02): 180-184
作者： 安平 陈康 母义明
摘要 妊娠期女性发生库欣综合征时，对母体与胎儿均有严重危害。与非妊娠人群相比，妊娠期女性由于妊娠本身的影响，其库欣综合征的临床特点有明显不同，为正确诊断、治疗带来很大挑战。本文主要探讨妊娠合并库欣综合征患者在诊断和治疗中的相关问题，旨在为妊娠合并库欣综合征患者的临床管理提供参考。女性妊娠期合并库欣综合征在临床中非常少见，但可对母体与胎儿产生严重危害。在诊断方面，妊娠期女性由于妊娠本身可导致的肾上腺皮质醇生理分泌的增加，其库欣综合征的症状可被掩盖，生化诊断也存在困难，需要结合症状及血尿皮质醇等升高的幅度以及影像等进行综合诊断；在治疗方面，需要对不同病因的库欣综合征的处理方式和流程进行优化，或对终止妊娠的时机作出判断，以最大限度减少对母体和胎儿的影响。本文主要综述妊娠合并库欣综合征患者在诊断和治疗中的相关问题，旨在为这类患者的管理提供参考。
库欣综合征(Cushing′s syndrome, CS)是糖皮质激素的内源性过度产生导致的疾病，在病因上可能是由于垂体腺瘤、肾上腺肿瘤或神经内分泌肿瘤而引起皮质醇分泌过多[ 1] 。CS患者以女性多见，并可导致女性生育能力下降[ 2] ，但妊娠期女性发现该疾病的案例仍时有报道，而妊娠期活动性CS可以引起母体与胎儿的多种并发症[ 3] 。由于妊娠在生理条件下可影响皮质醇的分泌[ 4] ，且妊娠期女性在检查与治疗中存在诸多禁忌，因此妊娠合并CS患者在诊断和治疗上都极具挑战。目前全世界所报告妊娠合并CS的病例少于200例，临床经验较为有限。本文详尽介绍妊娠合并CS患者的临床特点，并对妊娠合并CS患者在诊断和治疗中面临的问题以及相应对策进行总结。
二、妊娠期下丘脑-垂体-肾上腺轴生理性变化
生理条件下，妊娠期女性内分泌系统会出现多种变化，其中包括下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴的激活。
在妊娠早期，血浆皮质醇水平即开始上升，从妊娠12周的(14.9±3.4) μg/dL[(411±94) nmol/L]上升到妊娠26周的(35.2±9.0) μg/dl[(971±248) nmol/L]，此后虽然变化较小，但仍在整个妊娠时期持续上升[ 5] 。目前认为这是由于两方面的原因所引起，其一是由于胎盘在皮质醇水平的变化中起到重要作用，从妊娠第7周开始，胎盘分泌促肾上腺激素释放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH)和促肾上腺激素(adrenocorticotropin, ACTH)逐渐增加，虽然妊娠早期血浆ACTH水平略低，但会逐渐上升至略高于正常水平[ 6] 。在正常妊娠状态下，CRH结合蛋白的平行增加对HPA轴起到了稳定和保护作用[ 7] 。其二与皮质醇的转运蛋白，即皮质类固醇结合球蛋白(corticosteroid-binding globulin, CBG)水平升高有关，皮质醇与CBG结合后难以被清除，且目前常用测定总皮质醇的方法即为测定结合皮质醇的水平，因此CBG水平会影响血清总皮质醇的测定水平[ 8] 。妊娠期女性血浆CBG水平随着血浆雌激素水平以及胎盘产生的CRH增加而增加，至妊娠晚期，CBG可升高至正常上限的3倍，导致血浆总皮质醇增加2～3倍[ 9] 。尽管女性在妊娠时HPA轴被激活，但通常其皮质醇节律维持正常[ 10] 。
随着血浆皮质醇水平在妊娠早期开始升高，尿游离皮质醇(urinary free cortisol, UFC)同样在妊娠早期即开始上升，至妊娠中期和晚期，UFC升高至正常上限的2～3倍[ 11] 。
三、妊娠合并CS的病因组成
CS患者中，皮质醇过多分泌可以导致高达75%的女性患者出现排卵障碍，少有未经治疗的女性CS患者能够妊娠[ 12] 。目前文献所报告妊娠合并CS病例中，其病因组成与非妊娠患者相比差异明显[ 13,14] 。非妊娠患者中最常见的病因是库欣病，肾上腺肿瘤仅占10%～15%。而妊娠期女性患者中ACTH非依赖性病例占绝大多数，最主要病因是肾上腺肿瘤，约占总病例数的60%(48%为腺瘤，12%为恶性)，库欣病患者仅占30%，其他的病因包括双侧肾上腺增生、异位ACTH综合征[ 15] 。此外，既往报道3例妊娠诱发的CS患者，妊娠期间出现明显的自主皮质醇分泌，分娩后血清皮质醇水平降至正常[ 16] 。
CS在妊娠女性与非妊娠女性中存在病因差异的原因尚不清楚，可能是由于垂体病灶易与妊娠时垂体生理性增大相混淆，加之CS的症状与正常妊娠的经典体征有较多重叠，因此产生库欣病的漏诊与误诊。也有学者认为单纯分泌皮质醇的肾上腺皮质醇瘤对于女性生殖功能的影响，可能弱于ACTH依赖性CS以及同时过量分泌皮质醇和雄激素的肾上腺癌，因此垂体疾病相较于肾上腺疾病更有可能造成排卵障碍，肾上腺源性妊娠期女性CS患者，特别是雄激素分泌正常的患者排卵的可能性更大[ 3,17] 。此外，发现在部分肾上腺腺瘤或肾上腺结节性增生的标本中存在黄体生成素/β-人绒毛膜促性腺激素受体或雌二醇受体，因此有学者推测部分患者由于肾上腺出现异常的受体表达，与胎盘分泌的激素结合后刺激皮质醇的分泌，从而导致非ACTH依赖性CS[ 18,19] 。
四、妊娠合并CS的危害
妊娠期CS可在母体和胎儿中引起多种并发症。可在母体中发生的并发症包括：妊娠期高血压(68%)、妊娠期糖尿病或糖耐量受损(25%)、先兆子痫(14%)、骨质疏松和骨折(5%)、心力衰竭(3%)、精神障碍(4%)、伤口感染(2%)、孕产妇死亡(2%)[ 20] 。一项meta 分析对220例妊娠期活动性CS患者与263例既往患有CS的妊娠女性中各并发症的发生率进行比较，结果显示妊娠期活动性CS患者中妊娠期糖尿病(36.9%对2.3%，P ＝0.003)、妊娠期高血压(40.5%对2.3%，P <0.001)、先兆子痫(26.3%对2.3%，P ＝0.001)的患病率均显著高于既往患有CS的妊娠女性[ 21] 。
由于胎盘中的11β-羟类固醇脱氢酶2(11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 2, 11β-HSD2)能将85%的母体皮质醇转化为无生物活性的代谢产物皮质酮，所以胎儿在部分程度上不受高皮质醇血症的影响[ 22] 。但母体持续的高皮质醇状态或精神异常可以影响胎盘分泌功能，降低11β-HSD2的活性[ 23] 。因此仍有很高比例的胎儿和新生儿出现并发症，包括：早产(43%)、宫内生长迟缓或受限(21%)、死产(6%)、自然流产或胎停育(5%)、新生儿肾上腺功能减退(2%)，此外还有唇裂、心脏畸形的个案报道[ 20] 。有meta 分析对比了妊娠期活动性CS患者与既往患有CS的妊娠女性其胎儿各并发症的患病率，结果显示妊娠期活动性CS患者胎儿早产发生率(23.6%对8.5%，P ＝0.021)，以及全因胎儿并发症发生率(33.3%对4.9%，P <0.001)均显著高于既往患有CS的妊娠女性的胎儿，该研究还发现与母体在妊娠前或妊娠后发生CS相比，妊娠期出现活动性CS时胎儿的结局最差[ 21] 。
另外，在一些动物模型中，母体的高皮质醇水平与子代发生肥胖的风险增加之间具有相关性。但在正常女性中的研究表明，母体的高皮质醇水平仅与女性后代的体重和脂肪含量增加具有相关性[ 24] 。
与非妊娠人群相比，妊娠期女性通常难以通过临床表现和体征发现CS，原因在于CS的常见临床症状与妊娠期的经典体征有较多重叠，包括疲劳、体重增加、多毛、痤疮、情绪不稳定等；高血压与高血糖可由CS引起，但同时也是妊娠期的常见并发症；低钾血症是CS的临床表现之一，但在正常妊娠期也可由呕吐所引起；虽然妊娠期经典的薄白色皮纹与CS经典的皮肤紫纹差异较大，但少数正常妊娠期间也可出现紫色皮纹[ 13,14] 。有学者主张，当妊娠期女性出现高血压、瘀斑、肌肉无力三联征时应考虑到CS[ 25] 。 由于在生理条件下妊娠会激活HPA轴，因此用于诊断非妊娠人群CS的典型生化特征不能直接适用于妊娠期女性。 妊娠期女性的血清总皮质醇和游离皮质醇水平升高，在妊娠末期可达非妊娠期的2～3倍，因此皮质醇水平升高不能直接提示存在CS[ 5,9] 。尽管通常情况下妊娠期女性的皮质醇昼夜节律得以维持，但在妊娠晚期可出现减弱[ 8] 。妊娠时UFC的排泄同样增加，在妊娠末期升高至非妊娠期的2～3倍。因此，美国内分泌学会2015年的指南建议只有当妊娠期女性UFC明显升高至3倍以上时才考虑诊断为CS[ 26] 。妊娠期由于生理性皮质醇增多导致机体对外源糖皮质激素的反应减弱，只有不到40%的正常妊娠期女性能被小剂量地塞米松抑制试验所抑制[ 27] 。因此，小剂量地塞米松抑制试验在妊娠期女性中的假阳性率较高，诊断价值有限[ 14,15,17] 。 近年来，有学者提出在健康成年人群中制定的唾液皮质醇参考值可用于妊娠期女性CS的初筛[ 28] 。一项研究在妊娠期库欣病患者和健康妊娠女性中，比较了唾液皮质醇水平在妊娠各期的差异，结果显示，尽管健康妊娠女性中唾液皮质醇的浓度随着妊娠时间的延长而升高，但变化并不显著，而库欣病患者的唾液皮质醇浓度始终明显高于妊娠各期的健康女性。又有学者进而制定出妊娠不同时期唾液皮质醇的参考范围：妊娠早期<6.9 mmol/L，妊娠中期<7.2 mmol/L，妊娠晚期<9.1 mmol/L。尽管相关研究较为有限，但目前认为唾液皮质醇是妊娠期女性诊断CS的最准确的生化指标[ 29] 。 由于妊娠期的特殊性，常用诊断试验以及影像学检查在妊娠期女性中应用有限，因此妊娠期女性在进行CS病因诊断时同样极具挑战。 正常妊娠时，胎盘分泌ACTH和CRH导致血清ACTH水平持续升高，因此妊娠期女性肾上腺源性CS患者的ACTH水平常不被高皮质醇水平所抑制，有研究发现50%的妊娠期女性肾上腺源性CS患者的ACTH水平未见降低[ 3] 。因此，当血清ACTH水平处于正常范围时并不能排除肾上腺源性CS。 通常情况下，大剂量地塞米松抑制试验可以抑制库欣病患者的血清皮质醇水平，但对肾上腺源性CS无抑制作用。由于正常妊娠时胎盘分泌ACTH和CRH导致血清皮质醇水平升高，因此大剂量地塞米松抑制试验可能无法抑制妊娠期女性库欣病患者的血清皮质醇水平[ 30] 。此外，目前大剂量地塞米松抑制试验以及CRH兴奋试验等诊断试验在妊娠期女性中的应用有限，尚无循证医学证据对其安全性、可靠性进行评估，应慎重选择。 由于妊娠期CS患者中肾上腺源性患者更为常见，因此所有ACTH水平较低的患者都应进行肾上腺的影像学检查。对于妊娠期患者，肾上腺的影像学检查首选磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)，但不可使用钆造影剂[ 31] 。而在初诊时可通过超声进行筛查，有研究显示，73%的肾上腺源性妊娠期CS患者通过超声检查发现了肾上腺病灶[ 3] 。 对于血清ACTH水平较高提示有库欣病的妊娠期CS患者，应进行垂体MRI检查。但由于对胎儿可能存在潜在不良影响，目前不推荐在妊娠早期进行MRI检查。即使在妊娠中晚期行垂体MRI时也不可使用钆造影剂，且妊娠期垂体可生理性增大，导致部分垂体微腺瘤患者未能检出，因此垂体MRI的敏感性并不突出[ 32] 。另外，目前文献报道了不到10例提示有库欣病的妊娠期CS患者通过CRH刺激试验和岩下窦取血进行病因诊断，进行岩下窦取血时，推荐在胸腹部铅屏蔽下通过颈静脉进入，以减少透视对胎儿的辐射暴露[ 33,34] 。 目前文献报道的病例中，大多数患者的确诊时间在妊娠中晚期，因此在治疗时机与治疗方式的选择上有所局限。回顾性研究的结果显示，无论采取何种治疗方式，妊娠中期接受治疗的CS患者的活产率较未接受治疗的妊娠期CS患者有所增加，56例患者平均在妊娠20周时开始治疗，其中50例活产(89%)；而74例未接受治疗的妊娠期CS患者中有59例活产(76%)[ 3] 。然而，研究发现接受治疗并不能降低宫内受限和早产的发生率[ 35,36] 。
目前认为，无论是肾上腺源性CS还是库欣病，最有效的治疗方式为手术治疗。在妊娠晚期接受手术发生早产的风险较高，因此手术时机应选择在妊娠24周前进行[ 37,38,39] 。对于妊娠期肾上腺源性CS患者，推荐在腹腔镜下手术切除肾上腺肿瘤[ 35,38] ；对于妊娠期库欣病患者，推荐经蝶手术切除垂体肿瘤[ 40,41] 。目前共报道4例妊娠期女性库欣病患者接受经蝶手术切除肿瘤，其中3例患者的库欣病得到缓解，但有2例出现胎儿或新生儿死亡[ 39,40] 。另外，妊娠期CS患者接受手术治疗可能会导致肾上腺皮质功能不全，目前认为应用氢化可的松替代治疗的剂量在妊娠早中期与非妊娠女性相同，在妊娠晚期应略增加剂量，而在分娩时氢化可的松的需要量会急剧增加[ 42] 。
对于在妊娠晚期诊断CS的患者，可行保守治疗控制高血压和糖尿病等合并症，不必使用抗皮质醇药物[ 20] 。既往文献中也报道了不愿接受手术或妊娠晚期诊断CS的患者，使用抗皮质醇药物进行治疗。美替拉酮可以用来控制皮质醇增多，但可能会引起脱氧皮质酮积聚使高血压恶化，从而增加先兆子痫的风险[ 43,44] ；少数文献报道酮康唑应用于妊娠期女性CS患者，母体与胎儿均可耐受，但在动物研究中有潜在的致畸与流产风险，因此较少应用[ 45,46] ；卡麦角林可用于妊娠期库欣病的治疗[ 47] ；其他药物如米托坦、帕瑞肽尚无临床资料。
尽管CS患者发生不孕较为常见，但妊娠合并CS的病例仍时有报道，妊娠期间皮质醇增多对母体与胎儿均有严重危害，因此育龄女性CS患者应采取避孕措施。皮质醇增多可致血液呈高凝状态，发生深静脉血栓的风险较正常人群增加，因此避孕时应禁用雌激素-孕激素药物[ 48] 。CS患者完全缓解后1年内其凝血状态仍可异常，应在完全缓解后行凝血检查，结果正常时方可使用雌激素-孕激素药物[ 49] 。
妊娠期女性CS患者分娩后的随访主要取决于妊娠期的治疗方式。由单侧肾上腺手术或垂体手术导致的肾上腺皮质功能不全，应常规评估血清皮质醇水平以了解HPA轴的恢复情况。对于未经治疗的库欣病患者，应在分娩后3～6个月进行生化评估和垂体MRI检查。另外，对于妊娠前接受双侧肾上腺切除术的库欣病患者，应警惕Nelson综合征[ 50] 。 妊娠合并CS较为少见，目前全世界共报道200例左右。当妊娠女性发生CS时，母体与胎儿均可因皮质醇增多产生严重危害甚至危及生命。因此，对妊娠合并CS患者的诊断与管理至关重要。正常妊娠时皮质醇分泌增加，对地塞米松抑制试验反应较弱，怀疑妊娠合并CS时可通过检测唾液皮质醇水平进行定性诊断，通过影像学检查进行定位诊断。在妊娠合并CS患者治疗方面，建议妊娠早期进行手术治疗，妊娠晚期对合并症进行对症治疗。由于妊娠合并CS患者的管理十分复杂，应避免患者在CS未完全缓解时妊娠。
参考文献 （略）
1．关于正常妊娠期皮质醇的测定，以下说法不正确的是（ ）
A.通常血浆皮质醇水平在整个妊娠期持续上升
B.尿游离皮质醇在妊娠晚期可升高至正常上限3倍
C.妊娠晚期血浆ACTH通常略高于正常水平
D.妊娠期女性皮质醇及ACTH节律通常发生紊乱
2．以下对于妊娠期库欣综合征的说法，哪项更为准确（ ）
A.大多数未经治疗的女性库欣综合征患者会出现排卵障碍，不易自然妊娠
B.目前已报道的文献中，妊娠期库欣综合征患者最常见的病因是库欣病
C.妊娠期库欣综合征患者发生各种并发症的风险与既往患有库欣综合征的产妇相近
D.由于胎盘中11β－羟类固醇脱氢酶2可将皮质醇转化为无生物活性的皮质酮，因此妊娠期库欣综合征患者的胎儿各并发症的发生率并未显著升高
3．以下哪项实验室检查对于妊娠期库欣综合征的初筛帮助最大（ ）
A.血浆皮质醇测定
B.尿游离皮质醇测定
C.唾液皮质醇测定
D.小剂量地塞米松抑制试验
4．关于妊娠期库欣综合征的病因诊断，以下说法不正确的是（ ）
A.血浆ACTH水平处于正常或略高于正常时也不可排除肾上腺源性库欣综合征
B.大剂量地塞米松抑制试验虽可有效鉴别病因，但考虑其安全性应谨慎使用
C.对于ACTH升高的患者，影像学检查首选垂体磁共振，但不可使用钆造影剂，因此敏感性不高
D.对于ACTH水平不高的患者，可首先通过腹部超声进行筛查
5．关于妊娠期库欣综合征的治疗与预防，以下说法正确的是（ ）
A.药物治疗首选抗皮质醇药物
B.对于妊娠晚期患者，首选手术治疗
C.对于手术治疗的患者行激素替代治疗时，首选氢化可的松
D.育龄女性库欣综合征患者可采用雌/孕激素药物进行避孕
