跟着黄洁平主任，一起学习肾性贫血的诊疗新视角

今年世界肾脏病日的主题是「从肾脏病的预防到诊断、治疗，人人享有肾脏健康」。肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）主要并发症之一，其发病率高，危害巨大，而目前治疗达标率低。提升对 CKD 患者慢性贫血的认识、改善其诊疗水平刻不容缓。广东省韶关市粤北人民医院黄洁平主任医师做客丁香园，深入浅出地解析了 CKD 患者慢性贫血诊治的最新观点。

肾性贫血的发病率及危害

CKD 现已成为全球重要的公共健康问题，全球 CKD 平均患病率为 13.4%，中国患病率约为 10.8%，照此估计，全国约有 1.31 亿 CKD 患者。超过 50% 的 CKD 患者合并贫血，从 CKD 1 期到 5 期，贫血患病率逐渐增高，到 CKD 5 期患者，贫血患病率达到 90% 以上。在透析患者中，贫血患病率更高达 98.2%。 

心血管疾病是 CKD 3～5 期患者主要的致死原因。贫血是 CKD 患者发生心血管风险的重要危险因素。血红蛋白（HB）低于 10 g/dl 的患者的心梗和心衰的风险都会显著增加，冠状动脉重构风险也有所增高。在透析人群中，HB 每下降 1 g/dl，新发和复发的心衰的风险增加 18%。贫血还会增加 CKD 患者的死亡率、心血管住院率和终末期肾脏病及卒中发生率。

肾性贫血危害严重，但目前各国肾性贫血治疗的达标率并不令人满意。据国际透析预后与实践模式研究 (DOPPS) 研究的数据，贫血达标率最好的是法国、美国和德国。中国透析患者的 HB 达标率只有 42%，超过 1/3 的透析患者 HB 水平低于 10 g/dl。在接受治疗的中国 CKD 患者中，HB 达标率也只有 34% 左右。

肾性贫血的治疗现状不容忽视

传统认为促红细胞生成素（EPO）不足及铁缺乏是 CKD 发生贫血的主要原因。肾脏本身分泌 EPO。当发生慢性肾功能不全时，EPO 发生减少。铁缺乏主要与 CKD 患者有微炎状态、铁吸收减少、EPO 影响铁代谢平衡，以及因鼻衄和/或消化道出血等导致失血有关。

因此，EPO 和铁剂成为肾性贫血的主要治疗手段。在 30 年的临床应用中，促红细胞生成刺激剂（ESA）和铁剂经历了多种优化和改进，一度成为对抗 CKD 贫血的主要武器。二者通过升高 Hb 水平，可以降低输血需求，改善患者生活质量，降低脑梗、心衰的发病率和患者住院率及死亡率。

在病情允许的情况下，肾性贫血患者应尽量避免输注红细胞，以减少输血反应的风险。对于适合器官移植的患者，在病情允许的情况下，应避免输入红细胞，以减少发生同种致敏的风险。

目前 CKD 贫血治疗仍存在挑战。输血治疗存在溶血反应、发热反应等风险。外源性补充铁剂，可有胃肠道副作用，静脉补铁又可能增加感染风险和心血管不良事件及死亡风险。ESA 可能会带来高血压、心脑血管事件和死亡风险的增加。

肾性贫血治疗的新靶点——HIF

低氧诱导因子（HIF）和氧感应是科学史上的一次重大突破，开启了 CKD 贫血治疗的新纪元。三位发现 HIF 和氧感应的科学家于 2016 年获得拉斯克奖之后，于 2019 年获得诺贝尔生理学奖。

HIF 是一种转录因子，主要在肝脏形成，通过氧感受调节 EPO 水平。正常条件下，肾脏内的氧感由 HIF 启动。在有氧条件下， HIF-α 迅速被脯氨酰羟化酶（PHD）羟化并最终被蛋白酶体降解。低氧条件下，HIF-α 不被羟化，和 HIF-β 结合成二聚体，发挥功能，导致 EPO 生成，红细胞生成增加。而 CKD 患者肾脏氧感应受损，HIF 反馈回路受损，使得 EPO 生成障碍，导致发生贫血。

HIF PHD 抑制剂（HIF-PHI）通过多重作用机制，包括铁调素、EPO 受体、转铁蛋白受体等导致自身 EPO 增加，从而使红细胞生成，纠正 CKD 贫血。

HIF-PHI 用于治疗 CKD 肾性贫血存在多重优势。优势一是模拟生理性低氧反应，从而促进内源性 EPO 的产生。优势二是可以口服给药，非常便利，从而有效纠正透析患者 CKD 贫血。优势三是可以有效降低铁调素的水平，改善患者的贫血状态，也可以改善铁代谢指标。试验期间，罗沙司他可以提高患者转铁蛋白的水平和总铁结合力，从而使患者的平均血清铁水平维持稳定。 

慢性肾脏病患者普遍存在微炎症状态，炎症细胞因子通过直接抑制红系祖细胞及上调铁调素，从而影响铁代谢，而导致 EPO 抵抗。而罗沙司他的疗效和剂量不受炎症状态的影响。

2018 年 12 月 17 日，罗沙司他作为一类新药，通过优选审批程序，被国家药品监督管理局正式批准用于治疗透析患者的肾性贫血，成为首个治疗肾性贫血的口服小分子 HIF-PHI 新药，并已被纳入 2019 年国家医保目录，使其可以惠及更多的肾性贫血患者。 

中国半数以上的 CKD 患者合并贫血。贫血危害巨大，会导致患者的死亡率、心血管住院率、终末期肾脏病及卒中的增加，降低患者的生存率。目前主要的治疗方式是 EPO、铁剂甚至输血，但这些治疗方式存在一定的局限性。基于创新机制研发的 HIF-PHI 可综合调控内源性 EPO 的生成，促进铁的利用、吸收，从而纠正 CKD 患者贫血，疗效不受炎症状态影响，且无需静脉补铁，并有效降低铁调素，改善多种铁代谢参数，口服制剂服用便利，其登陆中国并被纳入医保目录，成为我国 CKD 患者改善肾性贫血的一大福音。

参考文献

1. Hill NR et al. Global Prevalence of Chronic Kidney Disease - A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016 Jul 6;11(7):e0158765. 

2. Zhang L et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey. Lancet. 2012 Mar 3;379(9818):815-22.

3. Li Y et al. Prevalence, awareness, and treatment of anemia in Chinese patients with nondialysis chronic kidney disease: First multicenter, cross-sectional study. Medicine (Baltimore). 2016 Jun;95(24):e3872.

4.  林攀等，慢性肾脏病患者贫血患病现况调查.  复旦学报 (医学版)  2009;36(5): 562-565

5. Foley RN et al. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity, and and mortality in end-stage renal disease. Am J Kidney Dis. 1996 Jul;28(1):53-61.

6. Litton E et al. Safety and efficacy of intravenous iron therapy in reducing requirement for allogeneic blood transfusion: systematic review and meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ. 2013 Aug 15;347:f4822.

7. Agarwal R et al. A randomized trial of intravenous and oral iron in chronic kidney disease. Kidney Int. 2015 Oct;88(4):905-14.

图片来源：专家提供

责任编辑：刘宁