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德国呼吸专家Costabel教授认为一个好的生物标记物不仅有助于间质性肺疾病（ILD）的临床早期诊断、也有利于为早期干预病情和预后评估提供依据。目前对于ILD病变进展评价最可靠的生物标记物是KL-6，在日本已经成为ILD的常规检测，广泛的在呼吸科和风湿科应用，每年检测数量在300万次。KL-6检测在德国和中国目前也已经陆续在开展。 1.KL-6的发现 1985年，日本学者河野修兴（KohnoN）（现任广岛大学医学院分子医学教授）利用人肺腺癌细胞株进行小鼠免疫试验，提取数种单克隆抗体（VMRC-LCR），抗KL-6抗体是其中第6种抗体。被KL-6所识别的抗原引用其抗体名，被命名为KL-6（Krebs von den Lungen-6,Costabel教授认指出Krebsvon den Lungen是指德语表达的肺腺癌）。 KL-6是一种涎液化糖链抗原，由上皮性黏蛋白1( MUCI)基因编码的属cluster 9 的一类糖蛋白，相对分子量接近200000 道尔顿。因此，KL-6也是一种MUC1 蛋白，结构上属于一种跨膜分子，其跨膜序列如棒状插入细胞膜，有一唾液酸化链为细胞外结构，该糖链大都是由20个氨基酸残基组成的串联重复序列，具有被抗体识别的空间结构表位。 通常情况下，KL-6 主要表达于II型肺泡上皮细胞而不是I型肺泡上皮细胞。对于间质性肺炎患者，Ⅱ型肺泡上皮细胞受损、激活或增生时，KL-6的表达明显增加，KL-6进入血清，所以可以通过血清检测。因此，KL-6对判断Ⅱ型肺泡上皮细胞的功能具有特异性，作为间质性肺疾病的血清学指标显示具有积极的临床意义。 2.KL-6对于间质性肺疾病及其相关疾病的临床诊断、疗效评价和转归预测均有重要价值 日本学者Doishita等的实验证明血清KL-6水平高于500U/ml是结缔组织病并发间质性肺炎（CTD-ILD）的标志。发表在《Journal of Rheumatology》的日本Nakajima小组研究显示，在不同的结缔组织病（CTD）包括类风湿关节炎（RA），系统性硬化症（SSc）, 肌炎/皮肌炎（DM/PM），系统性红斑狼疮（SLE）中，一致的确认没有间质性肺炎（IP）的结缔组织病患者的血清KL-6水平处于正常范围（低于500U/ml），而很多伴有间质性肺炎（IP）的结缔组织病患者的血清KL-6水平高于500U/ml。因此，KL-6是一个非常敏感的生物标记物指标，可作为CTD伴有ILD的临床诊断。 进一步研究显示，在系统性硬化症（SSc）中，KL-6检测肺泡炎和纤维化具有很高的敏感性 (>85%) 和特异性 (>90%)。对于CTD-ILD，血清KL-6的升高与HRCT表现的ILD及其程度相关，其中呈显著相关性的包括网格状改变，胸膜增厚，密度增高阴影，肺囊肿，条索状阴影，支气管扩张。 另外，对于CTD-ILD，血清KL-6的升高与FVC呈负相关。一项PM/DM研究显示，随着肺功能FVC下降，KL-6水平显著升高。还有，KL-6水平也可以作为治疗预后的评估指标。2012年日本学者Arai等发现72％合并有多发性肌炎或皮肌炎的活动期间质性肺炎患者血清KL-6在诊断时明显升高，其高值可持续至治疗后3个月，而与治疗前相比，治疗2-4周后血清值升高大于1.7倍的患者，或者治疗4周后血清KL-6值高于850U/ml的患者预后较差。 3.KL-6作为预测ILD预后的生物标志物，和FVC的价值等同 日本学者Doishita等研究显示血清KL-6水平高于1000U/ml是活动性间质性肺炎的标志。2011年ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺纤维化诊治循证指南中提到，IPF患者血清KL-6水平升高且与患者随后的死亡风险有关。 2006年《Journal of Internal Medicine 》发表了一项来自Satoh小组的最大规模研究，入组212 名ILD患者，其中特发性间质性肺炎（IIP ）152人，结缔组织病肺纤维化（CTD-PF ）67人，结果显示，KL-6水平高于1000U/ml的ILD患者的生存率显著低于KL-6水平低于1000U/ml的ILD患者，也就是KL-6水平高于1000U/ml的ILD患者死亡风险高2.95倍。因此，KL-6指标和肺功能FVC下降与死亡风险升高呈一致性。 |
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