使用大环内酯类药物，「超剂量、超疗程、超适应症」了怎么办？

板桥胡同37号 2020-06-02

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英国胸科协会发布：大环内酯类药物的12项使用建议和14项安全问题。

英国胸科协会（BTS）于今年4月发布了《成人呼吸系统疾病长期大环内酯类药物应用指南》，主要研究长期、低剂量使用大环内酯类药物用于治疗成人呼吸系统疾病的相关证据和指导建议。

具体内容如下：

图表整理内容来自：British Thoracic Society guideline for the use of long-term macrolides in adults with respiratory disease.

这些用法并非是通过大环内酯类药物的抗菌机制直接起效，而是通过大环内酯类药物长期、小剂量的抗菌外作用发挥作用，如免疫调节机制。

随着越来越多的研究结果显示，大环内酯类药物抗菌外作用在慢性呼吸系统疾病中有着更重要的潜在价值和意义。

抗菌外作用主要包括：

对细菌的作用：抑制细菌外毒素或酶的生成，抑制生物被膜的形成，抑制细菌群感效应等。
抗炎作用：抑制炎性细胞及其细胞和炎性介质，从而发挥抗炎作用。

免疫调节作用：抑制中性粒细胞浸润，提高自然杀伤细胞的活性，抑制淋巴细胞增殖活化，促进巨噬细胞分化等。

对机体的其他作用：抑制支气管黏液的分泌，促进支气管上皮细胞的纤毛运动，抑制呼吸道上皮的离子转运，促进胃肠道的运动，提高血小板凝聚活性等。

激素节省作用：减少激素依赖或激素抵抗性哮喘的用量，减轻激素的不良反应。

抗病毒作用：抑制细胞间黏附分子-1上调而发挥抗病毒作用，抑制病毒感染后触发的促炎细胞因子生成，但确切的临床意义还有待进一步研究。

我国2015年的抗菌药物超说明书用法专家共识也有关于大环内酯类药物超说明书使用的记载。

关于应用大环内酯类药物抗菌外作用的相关机制和研究，在国内外均有相关的重要文献和权威指南记载。

弥漫性泛细支气管炎（DPB）：日本福利和卫生部推出的DPB治疗指南中，一旦DPB诊断成立应进尽快应用大环内酯类药物治疗。同时在日本厚生省确定DPB治疗方案中，红霉素为首选药物。

支气管扩张： 关于支扩使用大环内酯类药物的文献，JAMA和The Lancet均有相关的对照试验，包括多中心、双盲RCT。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）：预防AECOPD使用大环内酯类推荐的指南相对较多，2015美国胸科学会（ATS）与欧洲呼吸学会（ERS）联合声明的COPD研究、2015美国胸科医师学会（ACCP）/加拿大胸科学会（CTS）预防COPD急性加重指南、2019慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）指南，都有关于使用大环内酯类药物可预防或减少急性加重的建议。
囊性肺纤维化（CF）：在欧洲的CF相关指南中，阿奇霉素是推荐治疗药物之一，美国推荐为年龄＞6岁并伴有PA感染的患者使用大环内酯类药物治疗，英国则是对传统疗效不佳的患者推荐使用阿奇霉素。
闭塞性细支气管炎（BOS）：呼吸领域权威杂志Eur Respir J有回顾性研究表明肺移植后继发BOS患者使用阿奇霉素可改善患者肺功能。另一项双盲随机对照研究表明阿奇霉素可预防肺移植后BOS的发生率，与安慰剂组相比，阿奇霉素组的BOS发生率降低（分别是44.2%和12.5%）。

关于阿奇霉素应用于BOS值得警惕的是：

美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年8月3日发布安全通报，警告因为血液和淋巴结癌症进行造血干细胞移植的患者不应长期使用阿奇霉素预防某些肺部感染，但行造血干细胞移植后长期使用阿奇霉素可增加肿瘤复发风险。

尽管行造血干细胞移植的肿瘤患者BOS发生风险高，但一项法国临床试验显示，行造血干细胞移植治疗血液和淋巴结肿瘤患者长期使用阿奇霉素预防BOS可增加肿瘤复发和死亡风险。

阿奇霉素组肿瘤复发率与安慰剂组分别为32.9%和20%，2年生存率分别为56.6%和70.1%。在临床试验的最初几个月里两组死亡率相当，但随后发生了失衡，持续到研究结束的2年时间。

并非所有大环内酯类药物具有抗菌外作用，如DPB的治疗中，仅有十四元环和十五元环的大环内酯类取得较好的疗效，而十六元环的大环内酯类经证实对DPB无效。目前临床具有抗菌外作用的主要是十四元环（包括红霉素、罗红霉素、克拉霉素等）和十五元环（阿奇霉素）具有抗菌外作用。

介绍了这么多大环内酯类的抗菌外作用，但实际上在我国这些用法均属于超说明书用药。如何规范超说明书用药流程则显得极为重要。

超说明书用法也称未注册用法，其中包括超适应症、超剂量、超疗程、超适应人群及改变说明书中规定的用药途径与给药间隔时间等。

虽说药品说明书是临床医生处方的重要依据，但因药物在临床应用中不断有新的发现以及经验的积累，再加上药品临床注册试验周期长、说明书更新相对滞后，因此，如有科学性与合理性时，超说明书用药往往是不可避免的。

由于目前国内超说明书用药的法规尚不完善，尚无法律法规对超说明书用药有明确解释，反观《执业医师法》、《处方管理办法》、《中华人民共和国侵权责任法》、《药品管理法》等相关文件中所涉及的内容均不支持超说明书用药，所以临床医生超说明书用药时缺乏法律保护。

可俗话说医者仁心，当面对治病救人时，总会有人愿意承担风险来打破规则，正如《赫尔辛基宣言》：

“

当无已证实的有效方法或其他已证实方法均无效时，医生治疗过程中如有望能挽救生命、恢复健康和减轻痛苦时，在征得患者或监护人知情同意的情况下，参考专家建议可采用未经证实治疗方法。

”

超说明书用药原则简单的总结就是无替代、非试验、有证据、获批准、有知情、可监控。

当遵照说明书能达到安全有效的治疗目的时，应尽量避免选择超说明书用药。

超说明书用药归根结底是在权衡患者的获益风险，作为药师看到超说明书用药不要盲目拒绝，多和临床沟通，多了解和学习不同专科疾病的治疗发展现况，与临床多方面协助配合，如对循证证据的查证、患者的用药监护、疗效及安全性监控与再评价以及对患者的科普，避免患者对医生产生不信任，毕竟超说明书用药是把双刃剑，既有能对患者带来治疗作用的福音，也有因滥用造成患者或医务人员损失的噩耗。

当选择超说明书用药时，为了避免纠纷以及保护医患双方的权益，尽可能执行《超说明书用药申请表》备案和告知患者并签署《知情同意书》来选择使用。

参考资料：

[1]British Thoracic Society guideline for the use of long-term macrolides in adults with respiratory disease. Thorax. 2020 Apr 17.

[2]中国医药教育协会感染疾病专业委员会，中华结核和呼吸杂志编辑委员会，中国药学会药物临床评价研究专业委员会.抗菌药物超说明书用法专家共识.中华结核和呼吸杂志.2015,38(6):410-444.

[3]林江涛,张永明等.大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识[J].中华内科杂志,2017,56(07):546-557.

[4]美国食品药品监督管理局网站：http：//www.fda.gov

[5]广东省药学会. 关于印发《药品未注册用法专家共识》的通知[J]. 今日药学，2010，20（4）：1-3.

[6]广东省药学会.超药品说明书用药中患者知情同意权的保护专家共识[J/OL].今日药学,2019(06):1-13[2019-05-13]