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期刊来源：中华泌尿外科杂志2019,40(12):952-955 作者：张凯 朱刚 * * 摘要 对于晚期尿路上皮细胞癌患者，以顺铂为基础的化疗依然是耐受铂类化疗患者的一线治疗选择。免疫检查点抑制剂在晚期尿路上皮细胞癌治疗中显示了良好的安全性和疗效。基于临床研究结果，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武单抗（Nivolumab）、阿特珠单抗（Atezolizumab）、度伐单抗（Durvalumab）和阿维鲁单抗（Avelumab）已被批准用于转移性尿路上皮细胞癌的治疗。免疫检查点抑制剂3～4级不良反应发生率低于化疗，相对更安全。未来，联合治疗也许是免疫检查点抑制剂的发展方向。免疫检查点抑制剂联合化疗和新药物的研究正在开展，以期改善疗效，降低免疫相关不良反应。 * * 目前，晚期尿路上皮细胞癌（urothelial cell carcinoma，UCC）的首选治疗方法是以铂类为基础的化疗。但有超过50%的患者因肾功能受损、心血管并发疾病和身体总体状况无法耐受此类化疗[1]。另外，一线化疗治疗失败后，二线单一药物化疗的客观反应率（objective response rate，ORR）只有14.2%[2]。缺乏对晚期UCC有效的治疗选择促使研究者寻找耐受性良好并可改善疗效的治疗方式。 近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在包括晚期泌尿系肿瘤在内各种实体瘤的治疗中显示了良好的安全性和疗效[3-5]。为使泌尿系肿瘤医生及相关专业人士对此方面有更多了解，在临床中更好地应用和管理该类药物，本文对相关研究进展作一综述。 一、ICIs作用机制 癌症本身是一种异质性、动态变化的疾病。但肿瘤细胞坏死后会释放抗原，所以通过免疫系统治疗癌症具有特异性、适应肿瘤变化和记忆性等特点，免疫治疗一直是肿瘤治疗的研究热点。免疫治疗过程中，肿瘤细胞通过免疫清除、免疫平衡，最后通过免疫逃逸避免免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。而免疫系统则通过肿瘤细胞坏死获得抗原，将抗原提呈使T淋巴细胞活化，然后通过T细胞转运、浸润，识别肿瘤细胞并将其杀伤。免疫治疗的总原则就是强化免疫识别和杀伤过程、避免肿瘤细胞的免疫逃逸。然而，在肿瘤患者体内，T细胞上的共刺激因子与抗原提呈细胞（antigen presenting cells，APCs）或肿瘤细胞上的配体相结合后抑制了T细胞激活和继之的细胞毒作用。目前所知的共同抑制受体有抗原呈递、致敏和激活阶段的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）（其配体为B7）以及T细胞识别肿瘤细胞阶段的程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）（其配体为PD-L1）。ICIs通过阻断共刺激因子（CTLA-4或PD-1）或其配体（B7或PD-L1），阻止其结合和继之的T细胞活性抑制，从而使T细胞可以激活并有效发挥其细胞毒作用杀死肿瘤细胞[6]。 二、ICIs在UCC治疗中的应用 UCC是所有泌尿系肿瘤中发生基因突变最多的肿瘤[7]。UCC表达PD-L1，有较高的基因突变负荷，新生肿瘤抗原较多，术后复发率高，被认为是理想的ICIs治疗疾病[8]。目前美国食品和药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准的治疗转移性UCC二线ICIs药物有5个：帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武单抗（Nivolumab）、阿特珠单抗（Atezolizumab）、度伐单抗（Durvalumab）和阿维鲁单抗（Avelumab）。其中帕博利珠单抗和阿特珠单抗被批准作为不适合顺铂治疗但肿瘤表达PD-L1，以及无论肿瘤PD-L1状态如何，都不符合任何铂类疗法患者的一线治疗选择[8]。 多项Ⅲ期临床研究评估了ICIs作为不适合顺铂治疗的晚期UCC患者一线治疗选择的安全性和有效性。 Keynote 052研究结果显示，作用于PD-1受体的帕博利珠单抗作为晚期UCC患者的一线治疗，其ORR可达到24%。研究结束时，在治疗有反应患者中依然有83.1%的患者有效。治疗反应与患者年龄、总体身体状况、是否有转移灶并不相关。PD-L1阳性结果与治疗反应率呈正相关[9]。IMvigor 210研究入组119例未经治疗的晚期UCC患者接受作用于PD-L1受体的阿特珠单抗治疗，取得了23%的ORR和15.9个月的总生存期（overall survival，OS），即使是PD-L1阴性患者也有21%的反应率[10]。但目前美国FDA和EMA对帕博利珠单抗和阿特珠单抗在PD-L1阴性患者中的应用有所限制[11]。 现有以铂类为基础化疗取得的ORR依然高于ICIs所取得的ORR（30%～40%与23%～24%）[12]。ICIs作为晚期UCC一线治疗选择的优势是适用于不耐受顺铂的患者和较低的不良反应。 Keynote 045研究结果显示，对于铂类化疗失败后晚期UCC患者的治疗，相对于二线单药化疗（如紫杉醇、多西紫杉醇或长春氟宁之一），意向性治疗组帕博利珠单抗取得了更好的OS（10.3个月与7.4个月）。这也是目前唯一在OS方面相对于化疗有显著差异的ICIs。帕博利珠单抗组的ORR是化疗组的2倍（21.1%与11.4%）；帕博利珠单抗组7%的患者获得了完全缓解（complete response，CR），14.1%的患者获得了部分缓解（partial response，PR）；PD-L1表达水平与帕博利珠单抗治疗结果无相关性[13]。 IMvigor 211研究中阿特珠单抗作为铂类化疗失败患者的二线治疗选择，意向性治疗组的OS显著优于化疗组（HR 0.85，P=0.038）。在PD-L1高表达组（浸润免疫细胞PD-L1阳性≥5%），阿特珠单抗组与化疗组在OS方面无显著差异（11.1个月与10.6个月）。阿特珠单抗组中位治疗反应时间显著长于化疗组（15.9个月与8.3个月），而且与PD-L1状态无关[14]。 CheckMate 275研究结果显示，作用于PD-1受体的纳武单抗治疗这类患者的ORR为19%，且与PD-L1的表达水平无关[15]。 在一项对铂类化疗后进展的UCC患者的研究中，PD-L1抗体度伐单抗的ORR为31%，其中PD-L1阳性患者的ORR为46.4%，PD-L1阴性患者为0[16]。另一项度伐单抗治疗晚期UCC的研究结果显示，度伐单抗的ORR为17.8%，其中7例为CR，1年OS为55% [17]。 在一项入组161例铂类化疗失败UCC患者的研究中，作用于PD-L1受体的阿维鲁单抗的ORR为17%，其中6%的患者获得CR，11%的患者获得PR，PD-L1表达阳性者的ORR为24%[18]。 一项关于替雷利珠单抗（Tislelizumab）的研究共入组451例患者，其中包括17例UCC患者。在这17例患者中，1例达到CR，4例达到PR，ORR为29.4%[19]。替雷利珠单抗二线治疗研究纳入PD-L1表达阳性，且接受过铂类为基础化疗后的晚期UCC亚洲患者113例，其中24例有客观反应，ORR为23%，8例为CR，16例为PR；中位PFS和OS分别为2.1个月和9.8个月；结论认为替雷利珠单抗总体耐受性良好，在PD-L1阳性患者中表现出临床效果[20]。 ICIs治疗以铂类为基础化疗失败的晚期UCC的反应率为13%～26%。帕博利珠单抗取得的OS获益，使其在这类患者中的应用获得了认可。尽管阿特珠单抗取得了安全且较长期的反应，但其Ⅲ期研究却没有达到研究终点。其他PD-1/PD-L1抑制剂，如纳武单抗、阿维鲁单抗和度伐单抗也可取得较长期的治疗反应，相关的验证性研究还在进行中。 一项回顾性研究比较了不适合顺铂治疗的转移性UCC患者接受单药ICIs与基于卡铂化疗的生存差异，ICIs治疗的OS在12个月时较低（39.6%与46.1%），但在36个月时高于化疗组（28.3%与13.3%），提示ICIs具有更好的长期效果[21]。 治疗时机方面，目前ICIs单药治疗至临床反应时间较长，一些患者尚未观察到疗效疾病就已经进展到终末期。身体总体状况是机体免疫状况的保障，尽早对总体状况较好的患者使用ICIs可能会取得更好的疗效。 治疗时限方面，目前并不明确。一般认为是在患者发生疾病进展，不能耐受不良反应，或研究终止时停止药物的使用。但对于治疗效果稳定的患者，持续使用ICIs也许是更好的策略。 对于没有被纳入临床研究的人群，如非尿路上皮细胞癌类型、免疫性疾病、脏器功能显著下降和脑转移等，目前没有循证医学证据支持在这些患者中应用ICIs，需要告知患者相关信息，让患者了解情况后做出决定。 三、ICIs在膀胱癌新辅助治疗中的应用及前景 有文献报道在肌层浸润性膀胱癌患者接受根治性膀胱切除术前应用ICIs作为新辅助治疗，其中cT2～T3N1期患者采用帕博利珠单抗治疗后，42%的患者未在手术标本中发现肿瘤，54%的患者出现肿瘤降期。2个周期的阿特珠单抗新辅助治疗后实施根治性膀胱切除术，29%的患者手术标本中未发现肿瘤，70%的患者出现肿瘤降期。可在术前3周使用最后一次ICIs，既不耽误手术也未观察到严重的并发症[11，22]。 四、ICIs疗效的预测 目前仍没有预测ICIs治疗效果的因子或模型，即使PD-L1表达阳性，ORR总体仍欠满意。Keynote 045研究[13]结果显示PD-L1表达水平与帕博利珠单抗治疗结果不相关。但阿特珠单抗和纳武单抗相关研究结果显示PD-L1表达水平与疗效成正相关。这些矛盾的结果可能是检测PD-L1方法不同，以及PD-L1表达的定义（肿瘤细胞、浸润免疫细胞或两者的结合）、半定量和阈值设定不同所造成的。如帕博利珠单抗使用联合阳性评分，而阿特珠单抗使用浸润免疫细胞评分。另外，PD-L1表达是动态的，会随疾病发展和治疗阶段而变化。取自转移灶的新鲜标本应该能更好地反映ICIs治疗前及治疗期间的PD-L1表达水平。 对于如何选择适合ICIs治疗的患者，一些研究在进行中。根据患者基因亚型、趋化因子表达，以及突变状态也许可以比较合理判断患者对ICIs的反应。以89Zr-ICIs为标志物的PET检查可以测定肿瘤吸收标志物的状况，揭示肿瘤内的异质性，可能会成为患者选择ICIs治疗的重要工具[23]。 五、ICIs治疗的安全性、不良反应及管理 ICIs治疗中会发生免疫相关不良反应（immune related adverse events，irAE），主要是不同器官的免疫性炎症。irAE的准确病理生理机制依然不清楚，但考虑为免疫检查点在免疫稳态的相关作用[24]。 CTLA-4抑制剂易普利姆玛（Ipilimumab）在治疗前列腺癌的临床研究中有40%的患者发生了3～4级的毒性反应[25]，但PD-1/PD-L1抑制剂发生的irAE相对较少。一项荟萃分析结果显示，PD-1/PD-L1抑制剂irAE总体发生率为26.8%，严重irAE的发生率为6.1%，治疗相关病死率＜0.2%。最常见的irAE是甲状腺功能低下（5.6%）、肺炎（2.2%）、结肠炎（0.7%）、垂体炎（0.3%）和肝炎（0.2%）。严重的irAE包括肺炎(1.4%）、严重的结肠炎（0.5%）、甲状腺功能亢进（0.2）和肝炎（0.1%）[26]。 在irAE处置方面，暂停或永久停止治疗是一个选择。总的来说，对于1级irAE，可以继续治疗；2级irAE，在使用系统皮质激素治疗同时暂停治疗；3级irAE，目前的处置推荐并不一致，应根据具体药物推荐意见处理；4级irAE，在使用系统皮质激素治疗同时停止治疗。对于irAE，一般不建议剂量降低或调整治疗。irAE发生后，早期应用免疫抑制剂，包括高剂量类固醇、肿瘤坏死因子-α抑制剂（英夫利昔）以及内分泌疾病的激素替代治疗都是有效的治疗手段[27]。如果不熟悉irAE的处置，怀疑irAE时应尽快转诊给相关专业医生。尽早识别和处置irAE是安全使用ICIs的重要保障[11]。 相对于化疗的3～4级不良反应发生率（20%～80%），ICIs的不良反应发生率（8%～20%）较低，这也是ICIs成为晚期UCC治疗新选择的一个重要原因[11]。 六、发展方向 ICIs与化疗、酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成药物，以及和其他免疫调节剂联用也许可以增强ICIs的活性[8]。IMvigor 130研究[28]结果显示，阿特珠单抗联合以铂类为基础的化疗与单独化疗相比，可显著改善未经治疗的转移性UCC患者的ORR（47%与44%）、无进展生存期（8.2个月与6.3个月）和OS（16.0个月与13.4个月），而且与PD-L1阳性状态相关。 应用ICIs作为进展高危患者辅助治疗的研究也在进行中。卡介苗无反应高危非肌层浸润性膀胱癌患者发生复发和进展的风险很高，应用ICIs治疗可能实现保留膀胱的目的[29]。 七、总结 对于晚期UCC患者，顺铂依然是耐受铂类化疗患者的一线选择。ICIs用于晚期膀胱癌二线治疗，已得到NCCN指南推荐。ICIs（帕博利珠单抗、阿特珠单抗）也已被NCCN指南推荐用于顺铂不耐受的PD-L1高表达的晚期UCC患者一线治疗。在3～4级不良反应发生率方面，ICIs低于化疗，相对更安全。联合治疗也许是ICIs的发展方向。一线ICIs联合化疗、新的ICIs和靶向药物的研究正在开展，以期改善疗效，降低irAE。 参考文献（略） |
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