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出品 | 搜狐健康 作者 | 周亦川 编辑 | 袁月 医学的进展为我们带来了很多抗癌药，但是，癌细胞也在不断发生基因变异，逐渐产生耐药性。这不仅仅是一个“优胜劣汰”的过程，《科学》杂志6月5日发布研究显示，癌细胞在抗癌药带来的生存压力之下，会主动开启容易出错的DNA复制途径，加快变异的速度适应癌症治疗。 美国加文癌症研究所负责人、金霍恩癌症中心主任David M. Thomas介绍，抗癌药的耐药性导致每年成千上万的癌症患者治疗失败，即使是最新的抗癌药也可能产生耐药性。我们知道，癌细胞会逐渐发生遗传变异产生耐药性，但是这个过程是如何发生的，我们能否针对这一过程进行抑制，这些还都是一个谜。 本项研究中，Thomas团队收集了癌症患者在接受靶向治疗前后的活检样本进行研究。结果发现，靶向治疗后的患者癌细胞显示出比治疗前高得多的DNA损伤水平，即使这些药物不会直接损伤DNA。研究人员又使用全基因组测序分析，抗癌药为何导致癌症基因组加速进化。 结果显示，接受靶向治疗的癌细胞经历了“压力诱发突变”的过程，它们比未接受抗癌药治疗的癌细胞产生的随机变异速度快得多。这一过程由来已久，一些单细胞生物如细菌在受到环境压力时，也使用同样的方式进化。
Thomas解释，人体细胞不断分裂，每次都会高精度地复制30亿个配对的DNA双螺旋代码确保细胞分裂存活。但是，癌细胞并非如此，黑色素瘤、胰腺癌、肉瘤和乳腺癌在内的多种癌症在接受抗癌药治疗时，它们复制自己的DNA时会产生大量错误，从而导致耐药性。因此，很多晚期癌症患者即使最初治疗效果满意，最终也会失败。 为了查明癌细胞应激诱发突变机制，研究人员进行了大规模筛选，分别使癌细胞中的每个基因沉默，寻找导致耐药性的特定途径。尝试到将MTOR基因沉默时，癌细胞停止生长，相对的，癌症治疗会加速这种基因的表达。 在癌症治疗的情况下，MTOR信号允许癌细胞中参与DNA修复和复制的基因表达，从生产“高保真”的聚合酶转移到“低保真”，这导致了更多的遗传变异，助长了癌细胞的耐药性。这种低保真的转变过程是临时的，一旦癌细胞获得了耐药性，它们又会重新激活高保真的复制途径，持续复制有耐药性的癌细胞。 Thomas说，发现了这条耐药性的途径，我们可以将靶向治疗与靶向DNA修复机制的药物相结合，减少DNA的错误复制，可能获得更有效的治疗效果。研究人员在胰腺癌的小鼠模型中使用了靶向药palbociclib，又将选择性靶向DNA修复的rucaparib联合使用。结果发现，与单用palbociclib相比，这种用药组合可以在30天内减少癌细胞60%的生长速度。因此，这项策略可以预防癌症应激诱发突变，也可以对已产生耐药性的癌症更有效。 参考资料： 1. medicalxpress Revealed: How cancer develops resistance to treatment https:///news/2020-06-revealed-cancer-resistance-treatment.html
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