Aging Cell：新化合物实现多靶点保护阿尔茨海默病细胞和小鼠模型神经元

中枢神经系统中丰富的微管相关蛋白Tau在微管组装和稳定中起着至关重要的作用。异常的Tau磷酸化和聚集是阿尔茨海默病（AD）的常见致病标志，表现在：Tau的过度磷酸化可能会改变其构象，并导致自身聚集，氧化应激增加和神经元死亡。

2020年3月11日，国立台湾师范大学Guey-Jen Lee-Chen团队与长庚纪念医院Chiung-MeiChen团队合作在杂志Aging Cell上发表了一篇名为Exploration of multi-target effects of3-benzoyl-5-hydroxychromen-2-one in Alzheimer's disease cell and mouse models的文章，这篇文章表明化合物LM-031可以通过靶向HSPB1减少Tau错折叠并激活NRF2和CREB途径来抑制细胞凋亡并促进神经元存活，从而改善AD进展，从而为AD治疗提供新的药物开发途径。

Licochalcone A是查尔酮的主要成分，得自甘草的根。之前有报道Licochalcone A可增强NRF2（nuclear factor, erythroid 2‐like 2）介导的抗氧化应激的防御机制，本文作者也曾证实过Licochalcone A和衍生化合物LM-031上调HSPB1(heat shock protein B1)，激活NRF2和CREB，减少Aβ细胞模型中Aβ折叠错误和活性氧（ROS），促进神经突生长和抑制乙酰胆碱酯酶的途径。本文在此基础上研究了LicochalconeA和五种衍生化合物防止Tau聚集和氧化，以及促进神经保护的能力。

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 Licochalcone A和LM-031具有良好的抗氧化和神经保护作用

首先，细胞实验表明，受试化合物Licochalcone A和LM-031减少了Tau错折叠。有报道称错位的Tau可能会增加活性氧（ROS）的产生。本文表明LicochalconeA 和LM-031预处理显着逆转了因Tau折叠错误导致的ROS水平升高，显示其抗氧化作用。此外，Licochalcone A 和LM-031预处理可显着逆转因错折叠Tau产生而提高的caspase 3活性。同时，还可促进神经突生长。

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LM-031的分子靶标

小分子伴侣HSPB1预防了Tau的错折叠，以挽救Tau过高磷酸化介导的细胞死亡。结果表明Licochalcone A或LM-031可以显着提高HSPB1表达。除了HSPB1分子伴侣，本文还研究了LicochalconeA和LM-031对NRF2、CREB和下游靶标表达水平的影响，结果表明LM-031预处理增加了NRF2及其下游分子的表达，并显著降低促凋亡分子BAX。

BDNF与TRKB（神经营养受体酪氨酸激酶2）结合以激活AKT（AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1）和ERK（促分裂原激活的蛋白激酶1）途径，两者均在AD中发挥有益作用。本文也证实LM-031对此通路的保护作用。并进一步验证了NFR2和CREB作为LM-031的治疗靶标的潜力。

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体内动物模型验证LM-031在AD治疗中的潜力

首先通过PAMPA(平行人工膜通透性测定)- 血脑屏障（BBB）的方法评估并证明LM-031具有高BBB渗透性。其次，在Tg-AD小鼠模型中，通过检测小鼠大脑内细胞外β-淀粉样斑块和神经元内Aβ积聚、Morris水迷宫等试验证实LM-031的治疗作用。且在小鼠中诱发的高血糖可通过LM-031得到部分改善。

总 结

AD的发生是由于基因和危险因素之间复杂的相互作用。本文从多方面多靶点验证了化合物LM-031的神经保护作用：

①首先证明LM-031促进神经突生长的作用可能由于tau错误折叠的改善引起，导致氧化应激和caspase 3活性的降低；

②氧化应激被认为是导致AD的因素，通过激活HSPB1的表达可减少ROS和细胞毒性。细胞实验支持LM-031通过预防氧化应激而在AD治疗中的作用并阻断细胞凋亡途径；

③AD的突触功能障碍已成为近期关注的焦点，因记忆形成伴随突触强度的改变，且突触变化与临床痴呆的严重程度高度相关。本文证明了CREB在记忆整合中起着关键作用，提示CREB的表达可能是AD的治疗靶标；

④大量证据表明，高血糖会在轻度认知障碍和APP/PS1转基因小鼠中形成老年斑。本文验证了LM-031对高血糖3×Tg-AD小鼠学习和记忆改善的有益作用。

因此，化合物LM-031或有潜力被开发为AD治疗药物。

编译作者：小飞侠 (Brainnews创作团队)