|
叮叮叮！68岁、患有小细胞肺癌的李阿姨第一周期EC（依托泊苷+卡铂）方案化疗结束，马上要办理出院了。管床医生开好止吐、通便等出院带药之后，在出院小结的注意事项中写下了这样的嘱托：“化疗后每周复查2次血常规，若出现白细胞、血红蛋白、血小板显著下降，或出现发热、牙龈出血等不适，请及时就诊于附近医院或与主管医生联系，在医生指导下进行升白细胞、促红或升血小板治疗。”由于李阿姨是首次接受化疗，医生怕阿姨嫌麻烦，不肯按时监测，对她进行了简单的床旁宣教，这才放心地把出院小结交给她。上述场景几乎每天都在肿瘤科病房中上演，管床医生关于血常规监测的出院嘱托对身患肺癌又在接受化疗的李阿姨来说可以说是十分必要了。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗异军突起，化疗仍然在晚期肺癌的治疗中起到不可替代的作用，而骨髓抑制不仅延缓化疗的进行而影响治疗效果，而且可能导致继发感染、贫血、出血等并发症而危及患者生命。但是到底哪些患者更容易受到骨髓抑制的危害？什么情况下要对患者进行升白治疗？出院小结写好就成了，还有必要做床旁宣教吗？让我们一起来了解下化疗期间骨髓抑制的九个重要问题吧。根据中国抗癌协会和临床肿瘤学会的专家共识，化疗后骨髓抑制这一概念可以分为肿瘤化疗相关贫血（Chemotherapy-related anemia，CRA）[1]、化疗所致中性粒细胞减少（Chemotherapy-induced neutropenia，CIN）[2]和化疗所致血小板减少症（Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）[3]。肺癌患者使用骨髓抑制性化疗药物后，引发外周血血红蛋白、白细胞、中性粒细胞和血小板降至正常水平以下，排除基础疾病导致的可能性且停药后恢复正常，这样的血常规结果就是骨髓抑制。目前临床普遍采用的化疗后骨髓抑制的分度是世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准（表1）。 
肺癌患者化疗后骨髓抑制的回顾性分析显示[4,5]，患者本人体质、基础疾病、病理类型、化疗方案、转移部位等因素均可影响骨髓抑制的程度。总结起来，常见的高危人群具备一条或多条如下特点：年龄≥65岁，体重指数（BMI）＜18.5 kg/m2：高龄和消瘦者造血机能变差 KPS评分≤80，合并肝、肾、心、肺等基础疾病（如轻中度肝硬化）； TNM分期III-IV期，有骨转移：骨髓造血功能受损； 小细胞肺癌； 合并放疗：可能由于放射线破坏骨髓细胞的增殖、成熟和释放； 多周期化疗（＞4周期）：多疗程化疗期间药物毒性累积； 化疗方案：托泊替康、紫杉醇类、长春瑞滨联合铂类、依托泊苷联合铂类等多药或含铂方案。
文首案例中的李阿姨年龄68岁，病理类型为小细胞肺癌，采用EC方案化疗，这些都是出现骨髓抑制的高危因素，故而管床医生对她进行特别的叮嘱是非常正确的。 白细胞的半衰期约为 6～8 h，血小板的半衰期约为 5～7 d，红细胞的半衰期约为 120 d。红细胞的半衰期较长，受化疗的影响较小，通常下降不明显。因此各类血细胞下降的周期可能略有不同，各自最低值可能出现在不同日期的血常规中，需要每周2次检验，评估骨髓抑制时以最低值为准。表2：一项肺癌患者回顾性研究中骨髓抑制的发生时间和持续时间分布[2]
骨髓抑制主要发生在化疗后的两周内，之后随着造血功能的补充而逐渐回升。若不进行人为干预，各项血细胞指标的低谷约在化疗后第10-14天出现，只有这个“低谷”才能真实反映骨髓抑制的程度。如果患者只在下次入院化疗前做一次血常规（21-28天后），此时血细胞已经自然回升，尽管看上去各项指标并无大碍，但很有可能患者曾经出现过III-IV级骨髓抑制，可能提示患者无法耐受现有剂量的化疗毒性，我们可能就会错过这一药物减量的提示。白细胞/中性粒细胞减少是化疗药物最常见的血液学毒性反应，严重的中性粒细胞下降一方面会增加侵袭性感染的发生风险，另一方面合并发热、感染常常导致化疗药减量或延迟，最终影响抗肿瘤疗效。近期正处于新冠肺炎疫情期间，粒细胞减少性发热（febrile neutropenia, FN）与病毒性肺炎所致发热需要进行鉴别诊断。前者往往伴有严重的中性粒细胞降低（ANC绝对计数或预计48小时内下降至＜0.5×109/L），发热标准为单次口腔温度测定≥38.3℃或≥38℃持续超过1小时；而后者则伴有特征性胸部CT征象、可疑病毒接触史等，需通过核酸检测排除病毒感染可能性。升白针的成分是粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF），能够促进原始粒细胞发育分化至成熟中性粒细胞，这一发育过程约需7-14天，所以在使用层面也分为预防性升白和治疗性升白两种情况。一项纳入3493例实体瘤和淋巴瘤患者的系统回顾研究显示，预防性使用G-CSF能够降低FN风险（RR: 0.54，95%CI：0.43-0.67，p＜0.001），提高了化疗的相对剂量强度[6]。但由于G-CSF存在骨痛、过敏、消化道反应等潜在副作用，故仅推荐具有前文中提到的高危因素且医生综合评估后认为骨髓抑制高风险的患者预防性使用。对于III度及以上、评估后认为自身恢复能力较差的白细胞/粒细胞减低患者，治疗性使用G-CSF的用法及用量为：rhG-CSF按照每天5 µg/kg，皮下注射，持续每天给药，直到ANC自最低点至恢复正常水平或者接近正常实验室水平标准值。在使用抗生素的问题上，药物交叉反应、肝肾功能损害和继发感染一向是令肿瘤科医生头痛的问题，所以并不推荐所有患者常规进行预防性抗生素使用。那么到底什么情况下的骨髓抑制才需要使用抗生素呢？受益人群主要是高风险中性粒细胞减少患者。高危患者为预计中性粒细胞减少（粒细胞＜0.5×109/L）持续7天以上的患者；存在持续性共存疾病或严重肝肾功能障碍证据的FN患者，无论粒细胞减少持续多久。具体评估标准可以参考癌症支持治疗多国协会（multinational association for supportive care in cancer，MASCC）风险指数[7]，这是一种经过验证的与FN相关的内科并发症风险评估工具。总分<21分被判定为高危患者。表3：MASCC计算器评估FN风险（不适用于16岁以下患者）
为了预防毒力较强的病原体感染，推荐使用针对铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌的方案，如左氧氟沙星、环丙沙星、头孢吡肟、美罗培南等，注意用药前先进行痰培养。已发生FN者尽快（60min内）经验性用药，微生物检测明确后针对性用药。有的医生可能碰到过患者这样的问题：医生呀，我听人家说化疗以后要贫血的，是不是吃点王八汤、泥鳅煲能治贫血？
这些偏方有没有用，文献是不能告诉我们了，但是作为医生应该如何应对化疗诱发的贫血，可以参考以下思路：
输注红细胞或全血仍然是临床治疗CRA的主要方法，可用于多程化疗严重贫血或急性出血引发贫血的肿瘤患者。在不伴随活性失血的情况下，每输注1单位红细胞约可提升10 g/L血红蛋白。除此之外，内源性促红细胞生成素（EPO）150 U/kg或10 kU每周3次，或36 kU每周1次，皮下注射，4-6周1个疗程，是门诊患者最主要的贫血纠正措施。此外补充铁剂、维生素B12、叶酸和含有高蛋白的食物，也是十分重要的环节。如果非要说泥鳅治贫血，大概也是因为肉类富含蛋白质吧。化疗后肺癌患者在没有血液基础疾病、未使用磺胺类药物等非化疗药物的情况下出现牙龈出血，那么首先要考虑的情况就是CIT，可以通过血常规检查明确血小板减少程度，同时完善影像学、出凝血检查，以评估患者出血的严重程度。
图2：肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）的治疗流程[3]针对CIT的治疗，在规范输注血小板的前提下，有必要使用重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin, rhTPO）、TPO受体激动剂罗米司汀（Romiplostim）或重组人白介素-11（rhIL-11）来减少血小板输注带来的相关问题。rhTPO可于化疗结束后6-24小时，皮下注射，剂量为每天300 U/kg，连续应用14天。rhIL-11推荐剂量为每日25-50 μg/kg，皮下注射，至少连用1周。以上二者使用时均需监测血常规，当血小板≥100×109/L或血小板较用药前升高50×109/L时，应及时停药。尤其值得注意的是，当血小板低于20×109/L时，患者具有极高的出血风险，在治疗之余更要让患者静卧休息，减少活动出血的可能性。答案自然是“要”！临床医生难做，不仅难在医学知识繁杂，更是要与患者“斗智斗勇”，做好肺癌患者和家属的宣教是用药治疗的另一半。有的患者年纪大了，看不清出院小结的字就丢在一边不仔细看；有的患者习惯拿医生的话当耳旁风，左耳进右耳出；有的患者嫌去医院麻烦，只肯在下一次化疗之前做一次血常规，甚至为了完成治疗隐瞒曾经出现骨髓抑制的情况。患者抱有侥幸心理不可避免，医生却要提防各种情况，谁让咱们是受苦受累的小天使呢。这个问题也在2019年《临床护理》杂志的一篇研究中得到了证实——向患者讲解肺癌的发病和进展、血象监测的重要意义和关键点，有助于改善病情评估和患者预后[8]。系统化、全面性与连续性的健康教育，可提高患者对于健康知识的了解程度，使其认识到化疗的流程与不良反应，进而通过口腔清洁、防止感冒等自我护理途径减轻骨髓抑制的伤害。骨髓抑制是化疗不可抹除的一部分，自化疗诞生之初就与癌症患者如影随形。由于骨髓造血功能受到多方面因素的影响，而肺癌患者往往因为高龄、既往癌症治疗、服用其他药物等因素造血功能有所下降，因而更加需要规律、合理的血象监测。临床医生在收治患者的过程中，多嘱托这一句，就有可能避免患者骨髓抑制后的继发疾病，最终为患者带来更好的生存获益。 参考文献 [1] 中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识（2019年版） [2] 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2019年版）[3] 肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（2018年版）[4] 石亚飞等. 非小细胞肺癌患者化疗后骨髓抑制的影响因素分析[J]. 临床药物治疗杂志, 2019, 17(11): 38-43.[5] 张奇兵, et al. '肺癌患者化疗后骨髓抑制45例分析.' 中国医院用药评价与分析 v.15;No.138.12(2015):100-102.[6] Kuderer NM et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony- stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(21):3158.[7] Klastersky J et al. The multinational association for supportive care in cancer risk index: A multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients[J]. J Clin Oncol, 2000, 18(16):3038-3051.[8] 周晴. '肺癌化疗所致骨髓抑制行健康教育程序护理干预的作用.' 医药卫生(文摘版) :00267-00268.本文首发：医学界肿瘤频道 本文作者：小小 责任编辑：Sharon
|
