“可乐组合”乘风破浪，“提速”肝癌治疗变革

2020 年是非比寻常的一年，我国取得了抗击新冠疫情的阶段性胜利。又因为肝细胞癌（HCC）治疗将「乐转乾坤」，而进入了一个崭新的世界。

2020 年笼罩全球的「新冠」疫情至今仍「挥之不去」，但肝癌系统治疗发展的浪潮却丝毫未受「新冠」影响，而且波涛汹涌。2020 年的元旦过后，针对肝癌的靶向和免疫治疗的各项研究结果接连发布，高潮迭起。其中聚焦 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂联合多靶点抗肿瘤靶向药物或抗血管生成药物的两个临床研究的结果尤其令人鼓舞。

5 月 29 日

召开的 ASCO 公布仑伐替尼联合帕博利珠单抗（「俗称可乐组合」）一线治疗不可切除 HCC 的 KEYNOTE-524 研究的分析结果再次成为关注焦点。另外，由我国肝癌肝癌治疗专家学者牵头开展的多项仑伐替尼联合局部治疗在肝细胞癌的术后辅助治疗，以及联合 HAIC 治疗 uHCC 的研究结果也在此次 ASCO 发布。

5 月 14 日

新英格兰医学杂志刊登 PD-L1 免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合抗血管生成靶向药物贝伐珠单抗（俗称」A+T「组合）一线治疗 uHCC 的 IMbrave 150 研究最总分析结果；

ASCO 为 2020 年上半年的肝细胞癌治疗临床研究划上了完美的句号，而且其对肝癌治疗未来的临床实践意义深远，并将为 2020 的下半年及今后几年带来无限精彩。

以靶向和免疫治疗药物为代表的肝癌系统治疗药物将为我国的肝细胞癌治疗的临床实践带来怎样的变革？未来肝细胞癌治疗的临床实践将遵循什么原则？下一轮肝癌治疗的新浪潮何时到来？

在 2020 年下半年开始之际，本平台特邀四位国内的肝胆外科专家，东方肝胆外科医院肝脏移植科主任杨甲梅教授、华西医院肝脏外科肝脏移植中心主任文天夫教授、北京大学肿瘤医院肝胆胰外科主任郝纯毅教授、中山大学附属第三医院肝胆外科主任医师许瑞云教授，借助 ASCO 发布结果，请他们精析理念发展动向，展望肝癌治疗的未来。

Q

自 13 年前索拉非尼问世以来，靶向治疗药物为肝癌治疗带来了什么？

杨甲梅教授：在过去的十多年中，针对晚期肝癌一线的系统性治疗药物较少，只有 2007 年获批上市的索拉非尼，但其疗效并不尽人意。因此，肝癌仍然是一种非常难治的恶性肿瘤，一旦到了晚期可选择的方法和有效治疗药物很少。直到 2018 年 9 月 4 日，国家药品监督管理局批准仑伐替尼在中国上市，终于打破肝癌系统性治疗药物十年原地踏步的局面，开启了肝癌一线治疗的新时代。

2017 年首次公布的多靶点激酶抑制剂仑伐替尼对比索拉非尼的 III 期临床研究 REFLECT 数据显示，仑伐替尼治疗后总生存 (OS）非劣效于索拉非尼，而在无进展生存期（PFS）、至疾病出现进展的时间（TTP）、客观缓解率（ORR）等方面仑伐替尼均显著优于索拉非尼。

仑伐替尼较索拉非尼具有更高的 ORR，由于肿瘤的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的比例较高，使其在治疗不可切除的肝细胞癌的方法选择上更具吸引力。

随着肝癌治疗药物的不断发展，尤其今年 ASCO 上报道的，仑伐替尼联合帕博利珠单抗、A+T 组合以及多纳菲尼的研究结果等，都显示出肝癌药物治疗显著的进步。从数据结果 ORR 以及 OS 来看「可乐」组合无疑给肝癌患者带来了福音，也期待「可乐」组合可以引领未来肝癌治疗的重大变革。

文天夫教授：2007 年，随着靶向药索拉非尼治疗不可切除晚期肝细胞癌适应证在国内获批，肝癌治疗迈入了靶向药物治疗时代。但在之后的十年间，多个靶向药物如血管生成抑制剂治疗晚期肝癌的临床试验均告失败，索拉非尼也因此一直是国内晚期肝癌治疗的一个标准，但由于其客观反应率（ORR）较低、覆盖人群亦较少；所以在索拉非尼上市后的 10 年间，肝癌治疗的临床实践仍然以手术切除和 TACE 等局部治疗方案为主。

郝纯毅教授：13 年前索拉非尼的到来是肝癌系统治疗在正确的方向迈出的一小步；虽然索拉非尼的 ORR 不高，为患者带来的临床获益也不够显著，而且在之后联合 TACE 用于术后辅助治疗的临床研究也未能取得积极的阳性结果，但不可否认其对于推动全身治疗在肝细胞癌治疗中的发展仍具有重要的意义，也推动了针对仑伐替尼，多纳非尼这些疗效更优而且可为患者带来更显著生存获益的多靶点抗肿瘤药物的研究和开发；因此索拉非尼在肝癌系统药物治疗中是有其历史地位的。

许瑞云教授：索拉非尼的问世曾为不可切除晚期肝细胞癌的系统治疗带来了希望，但受限于较低的抗肿瘤疗效，其带来的临床获益有限，对于肝细胞癌系统药物治疗的发展启到的推动作用也因此必定受到限制。2017 年针对仑伐替尼治疗不可切除肝细胞癌的 3 期临床研究 REFLECT 发布的分析结果，及在其 2018 年上市在临床实践中的结果，让我们终于看到了一个抗肿瘤疗效更显著的系统治疗药物，而且相比索拉非尼能为中国肝癌患者带来更显著的 OS 获益，这是令人欣喜的。对于肝癌外科治疗来说，一个治疗方案的 ORR 是一个至关重要的评估其临床应用价值的指标。

编者注：2017 年首次公布的REFELECT 研究是一项全球多中心、随机、开放的非劣效 III 期临床试验，共纳入 954 名既往未治疗的不可切除的 HCC 患者，其中包含近 300 例中国（大陆、台湾省、香港特区）患者，旨在评价一线应用仑伐替尼与当前标准治疗索拉非尼的疗效与安全性。该III 期临床研究达到了主要研究终点，总生存(OS）非劣于索拉非尼，而在无进展生存期（PFS）、至疾病出现进展的时间（TTP） 、客观缓解率（ORR）等方面仑伐替尼均显著优于索拉非尼。而且仑伐替尼治疗不可切除的中国大陆、台湾和香港的肝细胞癌人群的 ORR，PFS，TTP 以及 OS 分别是索拉非尼的2.6 倍、2.6 倍、3.0 倍和 1.5 倍1。

Q

ASCO 公布 KEYNOTE-524 的 Ib 期临床研究结果显示，仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（俗称「K 药」）的 ORR 达到 46%（mRECIST），如何看待靶向联合免疫在肝细胞癌治疗的未来？

杨甲梅教授：血管生成是导致肿瘤快速进展的重要病理过程，另外一方面，在肝癌发展过程中，PD-1/PD-L1 免疫检查点表达增高，使正常 T 细胞不能识别杀伤肝癌细胞。目前所有肝癌药物治疗研究中最高的肿瘤缓解率，高于「A+T」组合的 33%。依据上述两方面，联合用药采用「可乐」组合获得了兼具释放 T 细胞抗肿瘤的活性从而杀死肿瘤细胞和抑制血管生成的作用，不但从理论上，也在临床研究中被证实是一种有效的治疗肝细胞癌的组合，日后期待靶向联合免疫药物治疗获得更多更好的疗效。

郝纯毅教授：免疫联合靶向药物治疗代表肝癌系统药物治疗临床实践的一个非常重要的方向。其带来的高 ORR 相比索拉非尼时代 3% 的 ORR 是一个质的飞跃；我相信它不但会让系统药物治疗在肝细胞癌治疗中占据一个更凸显的地位，而且它有望彻底改变肝细胞癌的临床实践的未来，让肝癌的系统药物治疗在肝癌治疗的各个阶段发挥作用。

许瑞云教授：任何临床研究结果都需要被临床实践所检验，而在临床实践中面对的患者情况要比临床研究中的更复杂。所以我们需要持一个审慎的态度看待任何临床研究结果，所以无论是「可乐」组合还是「A+T」组合，医生需要在临床实践中观察疗效，以及药物安全性；任何方案只有在经过临床实践检验后才能真正地被证明其临床应用价值有多少，就像索拉非尼一样。

编者注：KEYNOTE-524 研究是一项单臂研究，旨在评价仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗不可切除肝癌的客观缓解率和治疗反应持续时间。2018 年的 ASCO 会议上首次报道了该研究的初步结果，其后不断更新的结果显示，随着样本量扩大，仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗的疗效保持稳定，2020 年 ASCO 会议上报道的 ORR 是 46%，无疾病进展生存时间超过 9 个月，中位 OS 达到 22.0 个月。

Q

免疫联合靶向治疗药物在未来肝细胞癌治疗的应用空间有多大？

杨甲梅教授：虽然近年来肝癌外科、微创、放疗等局部治疗技术发展迅速，提升了肝癌的整体治疗水平，延长了患者生存，但肝癌是一个全身性疾病；因此，全身药物治疗是提高肝癌疗效的一个最重要的组成部分。我国大多数肝癌患者在确诊时已属于进展期或晚期，肿瘤细胞也可存在于肝外许多部位而发生转移，迅速进展至晚期。因此，手术、放疗、介入等局部治疗手段难以满足临床治疗的需求；需要依靠全身的系统治疗，药物治疗来实现控制肿瘤进展和防止转移、提高疗效。而免疫联合靶向治疗药物的联合治疗方案是目前肝癌全身治疗的一个最重要的发展方向。

文天夫教授：首先持续稳定的高 ORR 可以让一部分初诊为不可切除的肝癌转化为「可切除肿瘤」，这对于提高整体 5 年生存率贡献有积极的意义；

其次，可作为术后高危复发患者的「一线」辅助治疗预防复发。此次 ASCO 大会上报道了由中国专家参与的仑伐替尼联合 TACE 用于术后高危复发患者辅助治疗的中期分析结果，我们中心也有幸参与这项研究。结果显示，联合治疗带来的无疾病复发生存时间达到 12.0 个月，相比单纯的 TACE 治疗组，疾病复发风险降低 50%。

最后，免疫联合靶向药物治疗也可以用于术前新辅助治疗，提升肿瘤完全切除率，并降低术后复发率。

郝纯毅教授：系统药物治疗，以及以此为基础的综合治疗有望为中晚期肝癌患者带来治愈；在过去二十年，基于靶向药物的系统药物治疗，以及综合治疗为结直肠肝转移带来了翻天覆地的变化，让我们看到「from care to cure」，这种变革现在可能会在肝癌上重现。

Q

系统药物治疗的发展对于肝胆外科大夫意味着什么？

杨甲梅教授：外科手术切除是肝癌目前最有效的治疗方法之一。通过手术切除治疗，整体 5 年生存率已提高到 50% 以上，早期肝癌甚至已超 70% 以上，然而，我国早期肝癌发现率不足 30%；70%-80% 的肝癌在发现时已属于中晚期，而中晚期肝癌大多数失去了手术切除的机会，五年生存率不足 20%。

系统药物治疗在近几年的高速发展，让晚期不可切除的部分患者可能可以转化为可手术切除，这对于提升我国五年生存率具有重大的意义。一个外科大夫必须要有清醒的认识，赶上中晚期肝癌患者治疗药物发展的浪潮，跟上科技发展的步伐。

文天夫教授：肝癌手术切除在技术层面也有长足的发展，包括让手术切除更精准，降低围手术期并发症等。但肝癌是一个全身性疾病，仅靠局部治疗是不够的。所以系统药物治疗的发展是让肝癌治疗继续提升水平的一个关键。对肝胆外科大夫来说也意味着是一个新的挑战。

我们不但要像内科大夫一样要懂药理，懂用药，懂管理不良反应，而且一个从不可手术到可手术的肝脏在很多方面不同于一个处于疾病早期的肝脏，其对手术技术手段的要求可能也不同。这个需要外科大夫在临床实践中去不断探索和发现。

郝纯毅教授：系统药物治疗的迅猛发展对于肝胆外科大夫来说是一个挑战也是一个机会。未来的肝胆外科大夫应该是一个「通才」，要内外兼修，「软硬兼施」；只有这样，我们才能赶上肝癌迅猛发展的「浪潮」，成为治疗变革的「弄潮儿」。

参考文献

Kudo, M., et al.,Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2018.

编辑 | 锦程