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系统性硬化病(SSc)，也称硬皮病，是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的炎症-纤维性病变疾病。除皮肤受累外，还可累及心、肺和消化道等多个器官[1]。SSc是一种罕见病，不同地区发病率及患病率有所差异，患病人群多见于女性，年龄在25-55岁[2]。 与其他结缔组织病相比，SSc发生在肺部的比例更高，其中中国SSc患者中ILD的比例高达85.5%[3,4]。其发病隐匿，临床无症状，早期诊断困难，确诊时部分患者直接表现为终末期肺纤维化，肺功能损害严重，是导致SSc死亡的主要原因。 ILD常常使SSc的临床表现复杂化使疾病恶化，患者生存率低，增加其医疗负担，成为世界上医学研究突破的难点。 尽管目前有用的SSc-ILD生物标志物尚未被发现和验证，从疾病的几个已知方面可能可以提供预后和风险信息，作为定期检测和治疗的指导。SSc-ILD可以在无呼吸困难表现时发生，在SSc-ILD患者中，HRCT上的肺纤维化的程度为死亡率的预测因素，且HRCT上的纤维化程度越高，患者生存率越低[5]。 早期诊断SSc-ILD具有挑战性，更需要常规的筛查。2020年最新欧洲共识推荐[6]：HRCT早期筛查、肺功能检查以及关注症状主诉至关重要，尤其是肺功能检查，表示一致认同。肺功能检查最常见的表现是FVC下降，在SSc-ILD患者中，FVC年下降率越高，其生存时间越短[7](P=0.003)(如图1)。且无论患者筛查、疾病诊断还是评估疾病预后，FVC均是需要关注的指标(如图2)。 图1. FVC年下降率与SSc-ILD生存相关曲线图 图2. 最新欧洲共识：系统性硬化病相关ILD的详细管理方案 目前SSc-ILD的治疗主要是激素联合免疫抑制剂。但SSc-ILD治疗领域既往无药物获批此适应症，存在高度未满足的医疗需求[8]。那么是否有一个靶向抗纤维化药物、兼具抗炎作用可以针对性治疗SSc-ILD？ SSc-ILD的发病机制涉及成纤维细胞活化及胞外基质沉积[9]，既往已证实，尼达尼布可靶向抗纤维化，兼具抗炎作用，从而减缓肺功能下降，延缓疾病进展[10]，这促进了探索尼达尼布治疗SSc-ILD的可能性。 尼达尼布治疗SSc-ILD的SENSCIS研究获得阳性结果[11]，已于2019年在《新英格兰医学杂志》上发表，并于2019 ATS国际会议上公布，从而给患者带来了新的治疗选择。研究结果显示，与安慰剂相比，尼达尼布可显著减缓SSc-ILD患者FVC年下降率，延缓疾病进展。52周试验结束时，尼达尼布治疗组患者校正后的FVC年下降率为-52.4(ml/年)，安慰剂组为-93.3(ml/年)，这相当于减缓了肺功能下降44%(如图3)。 尼达尼布三个发表于《新英格兰医学杂志》的国际多中心临床研究均显示减缓肺功能下降的作用可从一开始持续至52周(如图4)。此外，与对照组相比，尼达尼布治疗组中FVC稳定和改善的患者比例更多，接受尼达尼布治疗的患者中44%的患者FVC%预计值未降低、甚至改善，而接受对照组患者为34%[12](如图5)。 图3. SSc-ILD患者在52周内的FVC年下降率 图4. 尼达尼布降低SSc-ILD患者FVC年下降趋势 图5. 第52周FVC%预计值较基线的变化 2020年SSc-ILD欧洲专家共识推荐：尼达尼布是起始或升级治疗的有效选择。此外，2018年CTD-ILD中国共识[13]中提到，CTD相关ILD(包含SSc-ILD)的治疗原则为早期、规范、个体化治疗。 CTD相关ILD治疗方案的选择应综合考虑CTD病情活动度、ILD严重程度和进展倾向，决定免疫抑制治疗及抗纤维化治疗的权重和主次关系。无论CTD活动还是缓解，无论CTD进展还是达标，均可以适时使用抗纤维化药物(如尼达尼布)，以期最大程度地保持肺功能稳定。目前，值得振奋人心的是尼达尼布SSc-ILD适应症14受到国家食品药品监督管理总局高度认可，从申请SSc-ILD适应症到获批，仅12个月。尼达尼布是全球（含中国）唯一获批SSc-ILD适应症的药物，也是新版SSc-ILD专家共识唯一推荐的抗纤维化药物。 SSc-ILD是一种逐渐进展的疾病，其诊疗现状不容乐观。维加特（尼达尼布）此次SENSCIS的研究结果对于SSc-ILD的临床治疗和研究都是突破性的进展。尼达尼布治疗SSc-ILD新适应症的获批有利于临床诊疗情况的改善，这将成为SSc-ILD患者新的治疗选择。 参考文献： [1].蔡后荣 .实用间质性肺疾病，第2版. [2].Steen VD, et al. Ann Rheum Dis 2007;66:940–4. [3].Walker UA, et al. Ann Rheum Dis 2007;66:754-63. [4].Hu S, et al. Arthritis Res Ther. 2018 Oct 22;20(1):235. [5].Goh NS, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:1248-54. [6].The identification and management of interstitial lung disease in systemic sclerosis: evidence-based European consensus statements. Lancet Rheuma 2020, 2(2): 71-83 [7].Guler SA, et al. Ann Am Thorac Soc. 2018 Dec;15(12):1427-1433. [8].Khanna D, et al. Rheumatology (Oxford). 2019 Apr 1;58(4):567-579. [9].Bussone G, et al. Autoimmun Rev. 2011 Mar;10(5):248-55. [10].Fukihara J,et al. Expert Rev Respir Med. 2016 Dec;10(12):1247-1254. [11].Distler O, et al. N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528. [12].Boehringer Ingelheim. Briefing materials for the Meeting of the Arthritis Advisory Committee. 2019 (Accessed July 30, 2019). Available at: https://www./media/129233/download. [13].中国医师协会风湿免疫科医师分会风湿病相关肺血管/间质病学组,等.中华内科杂志.2018;57(8):558-565. [14].勃林格殷格翰中国官宣. |
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