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撰文/编辑：江一 -入院录- 患者女，70岁，因“间断发热11周，背痛及腿痛2周”入院[1]。 现病史 患者于11周前接受肺炎链球菌疫苗及百白破三联疫苗接种后自觉发热、寒战，使用一个疗程抗生素后出现腹泻，粪检检出空肠弯曲菌。此后发热和腹泻症状逐渐好转；两周前，患者无明显诱因出现下腰部疼痛并向左侧大腿放射，疼痛逐渐加重并影响行走，自服对乙酰氨基酚无好转，疼痛评分10分，至我院急诊科就诊。入院体格检查脊柱下胸段、腰段及腰背部肌肉有压痛；X线示轻度退行性改变，无骨折、压缩畸形、半脱位等改变；予布洛芬、麻醉性止痛剂、地西泮对症治疗，辅以物理治疗后出院，出院带药羟考酮、布洛芬、肌肉松弛剂，出院时疼痛评分4分。出院后6天，患者疼痛再次加重，并向双膝放射。3天前，患者体温升高至39.4°C-40.6°C（每天下午发热），并伴有寒战、出汗、腹部疼痛和纳差，遂赴我院入院治疗。 患者患病以来体重下降4.5kg，排尿困难2-3月。 既往史 糖尿病病史十余年，并有高血压、高脂血症、胃食管反流、头痛、慢性外周性水肿、维生素D缺乏、骨关节炎及乙型肝炎病史，4月前因幽门螺旋杆菌感染服用阿莫西林、克拉霉素、奥美拉唑治疗。曾患疟疾。 个人史 患者出生于北非，50岁左右居住难民营5年，后于13年前移民美国，当时结核菌素皮肤试验阳性，无症状且未行特殊治疗。4年前移居中东地区，并曾饮用未消毒骆驼奶。5月前至英国居住。否认吸烟、饮酒、吸毒史，否认宠物饲养等。 体格检查 体温39.2°C，脉搏102次/分，呼吸20次/分，血压184/68mmHg。 右侧腰背部肌肉及双侧肋脊角压痛，脊柱全长无压痛，四肢腱反射正常，直腿抬高试验阴性。 辅助检查：胸片示右侧膈肌较6天前抬高。 实验室检查：尿常规示WBC50-100/hp，并可见鳞状上皮细胞。 -入院情况- 入院后1天，患者体温升高至40.0°C，脊柱MRI：T2相示L5-S1椎间盘周围终板区域高信号，椎体周围软组织高信号，可能累及腹侧硬膜外间隙，L5-S1椎间孔明显狭窄。外周血涂片未找到疟原虫。 Figure 1 脊柱X线
入院后3天，患者体温38.2°C，结核菌素试验阳性（48h后皮肤硬结直径10mm），痰涂片未找到抗酸杆菌，胸部CT示两肺及肺门淋巴结多发钙化结节（直径小于4mm），γ干扰素释放试验（国内用的试剂盒就是T-SPOT啦）阴性。 -病例讨论- Dr. Kamath： 患者两周前在急诊拍的MRI显示胸腰段多节段退行性变，以L5-S1最为严重，包括椎间隙狭窄，终板硬化和骨赘生成，但是看不到明显的骨皮质破坏。当时的腹盆部CT都是好的。患者本次入院拍了MRI增强，显示L5-S1椎间隙狭窄，椎间盘周围T1低信号、T2高信号，椎间隙有积液。L5/S1椎体前缘硬膜外间隙有增厚并在T2相呈高信号。L5/S1椎体前部周围软组织有轻度水肿及增强。除了这些改变以外，从片子上也可以看到一些退行性改变，例如骨赘形成、骨关节炎及椎间孔狭窄，这些改变同样能够引起腰痛及腿部疼痛。 这样一张片子的确很容易让人想到脊柱感染，但是并不是非常典型，不能除外其他可能性。从片子上看到的终板的改变、硬膜外间隙的炎症性表现和周围软组织水肿也可以见于脊柱的退行性病变。另外，化脓性骨髓炎常见的骨皮质破坏，这个病人也没有。但是椎间隙积液和脊柱旁的炎症性改变也的确像是感染。所以考虑感染肯定是没错的，尤其是隐匿性的非典型感染。 Dr. Drapkin：对，从这张片子来看，我们还应该考虑非感染性疾病。肿瘤可能性比较小，因为侵犯椎间盘区域和周围软组织的肿瘤很少见。有文献说痛风可以表现得很像硬膜外感染，但是这种病变应当更局限。血管炎可以导致发热和炎症指标上升，但不会造成解剖结构这么明显的破坏；结节病可以累及淋巴组织和骨质，但是应该有更多的全身表现，这个病人也不是很像。另外，虽然病人是接种完疫苗之后开始发热的，但是我认为本次发病和疫苗接种没有明显联系。（Dr. Drapkin一口气提出了这么多鉴别诊断，看来已经从对初步诊断的思慕中走出来了） 旁白：经过Dr. Drapkin的分析，两位医生初步排除了非感染性疾病的可能性，Dr. Drapkin紧接着开始分析起关于感染性疾病的鉴别诊断。 1. 化脓性感染 这个病人确实很像化脓性感染或者肉芽肿性感染。如果是化脓性感染局部侵犯到片子上这种程度，患者的全身症状以及脊髓的累及情况应该更为明显，何况这个病人病程长达11个月，一般化脓性感染应该进展得比这个快得多。 这个病人有空肠弯曲杆菌性肠炎的病史，之前也有几例弯曲杆菌感染导致骨髓炎的病例报道，但是弯曲杆菌很少导致菌血症，本例患者也没有免疫低下的背景，所以这种可能性不高。 Tips： 化脓性感染主要经由血行感染，病原体主要为金黄色葡萄球菌（动脉来源）和大肠埃希菌（静脉来源，多来源于泌尿系统感染），临床表现为腰背部疼痛和肌紧张，神经损害症状（感觉异常、肌无力乃至瘫痪等），并可伴有全身症状，如发热、恶心、呕吐、纳差、体重减轻等。 影像学检查中MRI的意义较大，可显示软组织破坏情况，常见征象有椎间隙狭窄，明显的椎间盘结构破坏及椎间隙脓肿形成，轻中度骨质破坏，MRI增强显示椎间隙周围强化和椎体的均匀强化。但是脊柱化脓性感染确实有可能病程较长且全身症状不明显，造成诊断的延迟[2]。 2. 肉芽肿性感染 这就是Dr. Drapkin的初恋，从患者的个人史来看，结核感染的可能性也是很大的。具体到患者的检查结果，对于活动性结核，干扰素γ释放试验的灵敏度为83%，结核菌素试验的灵敏度为89%，表明大部分活动性结核患者二者结果应均为阳性，但假阴性是存在的。疫苗接种可能导致结核菌素试验阳性、干扰素γ释放试验阴性的结果，但是结合患者的个人史以及胸部CT表现，本例患者的干扰素γ释放试验的结果很可能是个假阴性。 Tips： 脊柱结核约占肺外结核的10-35%，占总结核病例的2-3%[3]，常见部位为下胸段和上腰段，同样是经由血行感染，其侵犯部位与椎体的血供关系较大，对于小朋友，椎体的动脉可以穿经椎体上下端的软骨板向邻近的椎间盘供应血液，所以病变较明显地累及椎间盘；对于成年人，进入椎间盘的血管萎缩闭锁，所以常由椎体前缘开始侵犯，椎间盘累及不明显；经由静脉途径（来源于泌尿生殖系统结核）的感染多累及椎体中部[4]。 脊柱结核的临床表现同样是腰背部疼痛、压痛及肌紧张，但是脊柱结核更容易造成骨质破坏，因而可见“成角畸形”。也可伴有神经损害症状，严重可导致截瘫或马尾综合征。 脊柱结核的影像学特点为：1）椎体骨皮质的破坏； 2）椎体内脓肿的形成和边缘强化；3）椎旁脓肿和腰大肌脓肿（冷脓肿），边缘完整、薄且光滑； 4）韧带下播散的炎症组织；5）相对保留的椎间盘。与化脓性感染的主要区别在于椎间盘结构的相对保留（因结核分支杆菌缺乏蛋白酶），更为严重的骨质破坏（更容易造成畸形）以及椎体的不均匀强化[5]。 Dr. Drapkin：我的确认为结核可能性比较大，但是这个病例有一点让我比较在意，就是她曾经喝过骆驼奶！Google一下骆驼奶你会发现，200条内容里有195条在讲骆驼奶的营养价值，剩下的5条则讲的是饮用未消毒骆驼奶的风险；用PubMed搜索，第二条跳出来的就是饮用骆驼奶后的布鲁氏菌感染（而这正是我担心的地方）。我们的病人也极有可能是布鲁氏菌感染！ 3. 布鲁氏菌感染 布氏杆菌的分布范围较广，从伊朗到索马里再到突尼斯都有分布，据报道生长在这些地方的骆驼中有2-15%都有布鲁氏菌抗体。 Dr. Drapkin：那么为什么我会觉得这个病人可能是布鲁氏菌感染呢？布鲁氏菌感染的初始症状为发热，并常常伴有寒战，骨关节累及是常见的并发症，而我们的病人既有发热寒战也有骨关节累及。三分之一的患者有肝脾肿大，10%的患者有泌尿生殖系统累及，这可以解释我们病人的脓尿。 布鲁氏菌感染的脊柱累及是较为常见的，在成年患者中，累及部位多为腰段，通常为L4-L5节段；影像学改变可在症状出现后2-8周开始出现，以椎体前上部的坏死最为常见。布鲁氏菌不同于其他细菌感染的一大特点就是病灶周围的骨形成，在椎体前缘终板区域的新骨形成可以造成特征性的“鹦鹉嘴样改变”；布鲁氏菌感染较少形成脓肿。上面已经讲到，结核感染以骨质破坏为主，化脓性感染以椎间盘破坏为主，经过与典型图像的反复对比，我认为从影像学的角度，我们的病人更像是布鲁氏菌感染。但是不可否认的一点是，尽管三者有各自特征性影像学表现，但是仅凭影像学是很难分清化脓性、结核性和布鲁氏菌的感染的。 布鲁氏菌的诊断较为困难，血培养需要5天以上，且需严格防止污染。如果培养阴性，也可以进行血清学检查，但是阳性结果只能提示既往感染，而并非活动性感染，在流行区域，血清学结果阳性的临床意义不大。 Tips： 布氏杆菌感染在临床上比较少见，所以除了脊柱感染以外，我们多复习一点相关知识（时隔多年，实在只能回忆起肖毅哥哥的波浪热的怎么办......） 布鲁氏菌是一种人兽共患的病原菌，为革兰阴性短小杆菌，无芽孢，无鞭毛，光滑型菌株有微荚膜。在培养特性上，布鲁氏菌为需氧菌，营养要求较高，在普通培养基上生长缓慢，若加入血清和肝浸液可促进生长；经37°C培养48h后可长出微小、透明、无色的光滑型菌落。布鲁氏菌的抵抗力较强，在土壤、毛皮、病畜的脏器和分泌物、肉和乳制品中可生存数周至数月，对常用消毒剂和广谱抗生素较敏感，牛奶中的布鲁氏菌可以用巴士灭菌法灭菌。 布鲁氏菌主要通过接触传播，潜伏期为1-6周，典型临床表现为“波浪热”，感染易转为慢性，在全身各处引起迁徙性病变，伴随发热、关节痛和全身乏力等症状，体征有肝脾肿大，病程一般持续数周至数月。 在治疗上，正如文中所述一样，WHO推荐的首选方案是利福平和多西环素联合使用，或四环素与利福平联用；神经系统受累者选用四环素联合链霉素。慢性期患者除了采取病原学治疗外，尚需进行脱敏和对症治疗。布鲁氏菌的预防也非常重要，主要手段为畜群的免疫接种，疫区人群也应当接种减毒活疫苗[6]。 -总结- Dr. Drapkin：目前来看，诊断方面我们还应该进行血培养和布鲁氏菌抗体的血清学检查，但是血清学结果阳性并不能确定诊断。如果检查结果可以排除布鲁氏菌感染，那么我的初恋可能性机会非常大了。 如果本例病人确诊为布鲁氏菌感染，我会首先考虑用多西环素和链霉素，后改为多西环素和利福平长疗程口服治疗。 总结一下对这个病例的诊断思路：我首先考虑的是结核感染，这主要基于患者脊柱旁炎症表现；后来我更倾向于布鲁氏菌感染，虽然这在临床上更为罕见，但从目前所掌握的证据来看，这个诊断是最符合的。Dr. Calderwood的意见呢？ Dr. Calderwood（应该是接诊医生）：这个病人是夜间急诊收治入院的，由于语言问题我们一开始没搞清楚患者到底去过哪些国家，根据叙述及发热情况我们首先考虑了疟疾，但外周血涂片排除了这项诊断；后来我们又把关注点放在脓尿上，因为从片子上看病人没有肾盂肾炎，再加上患者结核隐性感染的可能性，我们首先考虑的是脊柱结核。但是后来考虑到病人曾经引用过未经消毒的骆驼奶，再加上持续时间较长的发热和骶髂部疼痛，我们最终把布鲁氏菌感染作为首要诊断。 Dr. Kim（病理科医生）：病人入院的第一天我们接到了血标本，5天后3个需氧培养基都出现了阳性结果。革兰氏染色显示这是一种较小的、革兰氏染色阴性的球杆菌，这是牛布鲁氏菌的特征。48小时培养后，马血培养基和巧克力培养基都出现了针尖大小的、光滑的、透明的、非溶血性菌落，过氧化氢酶、氧化酶、尿素酶阳性，与布鲁氏菌的特性符合。标本送至CDC，用分子生物学手段确认了该细菌为牛布鲁氏菌。
Figure 7 血培养皿中长出的菌落 病人的血清学标本也送至CDC进行检验，结果显示高低度布鲁氏菌抗体。总的来说，病人的实验室检查结果、病史和临床症状都符合布鲁氏菌感染的诊断。 -Dr. Calderwood的治疗计划- 治疗主要针对布鲁氏菌造成的脊柱感染，初始治疗为2周的链霉素，同时应用利福平和多西环素。至于疗程需要多长时间，我们仍然不是非常确定，暂时计划疗程为6个月。经过2周治疗，病人的症状有了很大改善，因此在15天后我们停用了链霉素，以利福平和多西环素维持治疗。 案例分享到这里就结束啦，本文并不是按照文章内容完全翻译过来的，如果想要更详细地了解这个病例，可以自行搜索原文阅读。 虽然无论是布鲁氏菌感染还是脊柱结核在临床上都比较少见，但是仍然希望这个病例能够带给大家一些思考，尤其是诊断思路这部分，“Never fall in love with a diagnosis”，在感染科实习过之后，真的觉得每个老师都在践行着这句话。感染科的病例纷繁复杂，能从一堆复杂的症状中整理出思路已属不易，要跳出已有思维，考虑更多可能性，则更考验一位医生的基础知识和思维能力。我想，不仅是感染科，每个科室都需要对待疾病严谨认真的态度，实习的时候需要培养的，也是这一种态度吧。当然更重要的还是看书看书看书啊......不然就会像小编一样，听郑老师说出“布鲁氏菌”的时候脑袋里一片空白啊...... [1] Mark S. Drapkin, Ravi S. Kamat, Ji Yeon Kim.'Case 26-2012: A 70-Year-Old Womanwith Fever and Back Pain'. N Engl J Med .2012;367:754-62. [2] Ming-Chau Chang,Hung Ta H. Wu,Chi-Han Lee. “Tuberculous Spondylitis and Pyogenic Spondylitis-Comparative Magnetic Resonance Imaging Features”. Spine 2006(7);31 [3] https://www./contents/skeletal-tuberculosis?source=search_result&search=tuberculous%20spondylitis&selectedTitle=1~14 [4] Alison, S. Smith, Meredith, A. Weinstein, Akira Mizushima.“ MR Imaging Characteristics of Tuberculous Spondylitis vs Osteomyelitis”. AJNR 10:619-625, May/June 1989 [5] Ravindra Kumar Garg, Dilip Singh Somvanshi. “Spinal tuberculosis: A review”.The Journal of Spinal Cord Medicine. 2011 VOL. 34 NO. 5 [6] 李凡, 徐志凯, 黄敏. 医学微生物学（第8版）[M]. 人民卫生出版社. 2013: 153-154. |
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