二十二碳六烯酸(DHA)是一种对视力和认知能力都很重要的不饱和脂肪酸。但是最近的一项研究却发现,DHA代谢后所产生的一种名为19,20-dihydroxydocosapentaenoicacid(19,20-DHDP)的衍生物可能会导致视网膜周边血液循环下降等问题,进而增加糖尿病患者视网膜病变的风险。DHA是如何产生这种作用的?我们还能不能好好补充DHA了?糖尿病患者又该怎么办?今天极养君带大家一起来一探究竟。 「极养视界」科普实验室 原创出品 撰写|Leah M.S. 校稿|Haoran PHD 编审|Xinyin PHD, RD 编辑|Jiaqi Xu BS, RD 设计|Fay 阅读信息 📖 难度:★★★☆☆ 类型:机理 字数:3672 文章纲要
01 DHA与19,20-DHDP 众所周知,DHA对人体健康的推动是多方面的。DHA可确保脑部和眼睛的正常运作。曾有人在小鼠身上做实验,小鼠脑部在缺乏DHA的情况下(DHA无法穿过血脑屏障到达脑部),小鼠的脑功能和视网膜都产生了不同程度的机能障碍。DHA类不饱和脂肪酸可确保细胞膜的流动性和柔韧性,并保护细胞膜的屏障功能,使其有选择性地让不同分子穿梭于细胞膜之间。 那DHA是如何代谢成为可导致视网膜病变的19,20-DHDP的呢?我们可看下图。
所以,19,20-DHDP的产生,与DHA有关,更与sEH有直接的关系。换言之,sEH才是关键!!!(划重点)。 02 19,20-DHDP 是如何导致视网膜病变的? 为了解答这个问题,研究人员在小鼠身上做了实验,持续追踪12个月。他们发现,对于小鼠视网膜的米勒神经胶质细胞(Müller glia cells,又称米勒细胞)来说,环氧化物水解酶(sEH)的表达水平和活性均显著增加2~3倍,导致DHA被大量代谢为19,20-DHDP,是导致糖尿病视网膜病变早期症状的主要原因。 以上因素最终将导致视网膜供血异常、毛细血管形成失控、视网膜出血和视力下降等病变的发生。 更重要的是,研究者利用sEH抑制剂(Inhibitor)和基因敲除(Gene knockdown)等方法来分别抑制sEH的活性和合成,结果成功地预防了以上病变的发生。这充分证明了,sEH的过度表达对于糖尿病视网膜病变有着直接的因果关系! 如果您坚持读到这里, 恭喜您,您已领会到了本文的重点!! 如果您对机理感兴趣,或想继续挑战自己, 请继续往下读, 更多干货等着您! 讲到这里,我们知道sEH的过度活跃导致有益的环氧化物被转化为可导致病变的19,20-DHDP。那19,20-DHDP是怎样从机理上导致视网膜病变的呢?那就要了解3个蛋白质:VE-钙粘素(Vascular endothelial<VE> - cadherin)、N-钙粘素(Neural<N> - cadherin)和早老蛋白1(Presenilin-1,PS1)。 内皮细胞和周细胞|在正常情况下,视网膜上的毛细血管是由内皮细胞连接组成的。连接在一起的内皮细胞依附在周细胞上,使血管壁结构更加稳固。 内皮细胞-内皮细胞作用|内皮细胞和内皮细胞之间之所以能连接在一起靠的是一类粘附分子:VE-钙粘素,又名CD144。 内皮细胞-周细胞作用|内皮细胞和周细胞之间之所以能连接在一起靠的是另一类粘附分子:N-钙粘素,又名CD325。 脂筏与细胞连接|钙粘素与早老蛋白1一起,结合胆固醇,形成细胞间的脂筏(Lipid raft),从而将细胞连接在一起,具体包括①内皮细胞与内皮细胞(VE-钙黏素与早老蛋白1结合)和②内皮细胞与周细胞(N-钙黏素与早老蛋白1结合)之间的连接。 19,20-DHDP破坏细胞连接|19,20-DHDP的过度堆积致使早老蛋白1与钙粘素脱离,导致钙粘素内化进入囊泡内,造成内皮细胞-内皮细胞和内皮细胞-周细胞之间的松动,导致血管渗漏。 总而言之,如果说这些细胞黏连分子是把细胞粘在一起的透明胶,19,20-DHDP就像是让透明胶带粘不牢的水。19,20-DHDP多了,靠“透明胶带”封成的管子(视网膜毛细血管)自然就漏了。
03 谁应该在乎19,20-DHDP呢? 我们知道,sEH过量表达造成了DHA代谢物19,20-DHDP的过度堆积,而不是DHA本身。那么,什么样的动物或人群才会有sEH过量表达和19,20-DHDP过度堆积的问题呢?实验发现如下:
但是要注意,这里没有说多吃DHA就会增加19,20-DHDP或者sEH活性哦!从上面看出,这两者的增加更多是跟糖尿病发生本身相关。也就是说,得了糖尿病以后,体内DHA的代谢因为sEH异常活跃而产生了不良的改变。至于这种不良代谢是否会受到DHA浓度,或者食源性DHA摄入的影响则没有直接的研究。相比没患有糖尿病的特发性黄斑裂孔病人,sEH的表达性随着糖尿病的发展而增加。换言之,患有糖尿病视网膜病变的人或动物,其视网膜上均有较高的sEH水平和19,20-DHDP堆积。 科学是美好的, 但还有很多问题等待解决! 04 DHA研究前瞻 尽管这项研究指出了DHA代谢产物的“黑暗”一面,即“过多的19,20-DHDP会诱导糖尿病视网膜病变”,但是,这篇机理研究还有很多问题亟待回答。主要有二: 首先,糖尿病视网膜病变的sEH产生是什么原因引起的?血糖代谢的失调可造成视网膜氧化应激(oxidative stress)的增加,这可能是疾病发生的重要诱因。长期高脂肪,高碳水化合物的饮食习惯,则是造成血糖代谢失调的元凶之一。 其次,19,20-DHDP是如何从米勒胶质细胞转运到内皮细胞或周细胞的呢?在众多DHA的衍生物中,只有19,20-DHDP与糖尿病视网膜病变有关,会不会是因为细胞表面有特定的可以与19,20-DHDP结合的受体(receptor),从而有利于其转运呢? 综上所述,这项研究揭露了在sEH过量表达的前提下,DHA代谢产生的过多19,20-DHDP是破坏血管-视网膜屏障(blood-retinal barrier)内皮细胞连接的关键调节因子。这项研究为糖尿病视网膜病变提出了一种新的机制,为药物研发和临床干预提供了一条新的策略。但是,值得一提的是,这项研究尚处于基础研究阶段,还有诸多问题需要进一步的探讨。 在日常生活和临床应用中, 我们是否该对DHA提高警惕呢? 05 DHA,我们还能放心服用吗? 这项研究只是在机理层面揭露了sEH、19,20-DHDP与糖尿病视网膜病变之间的关系,但都是基于sEH的过量表达。 健康人群|对于健康人群来说,在该项研究中,sEH的表达和19,20-DHDP的水平并无异常增加,即19,20-DHDP只有达到一定水平后,才会对视网膜产生不良影响。因此,对于DHA补充剂(如鱼油)或者含DHA食物的摄入,我们无需过分担心。 糖尿病视网膜病变人群|该研究确实在患有糖尿病视网膜病变的人群中发现了sEH的过量表达和19,20-DHDP的堆积,这一点值得引起糖尿病患者的注意。 不过DHA补充剂或者食物的摄入是否会加剧19,20-DHDP的堆积,尤其是在眼部的堆积呢?仍然是未知之数。在理论上存在这一可能,但是在实际上有不少的问题:
只有通过进一步的实验,才能回答这些问题了。 不过目前仍没有在流行病学上发现多摄入DHA后会提高糖尿病眼疾风险的证据,而Omega-3脂肪酸的摄入被认为对于降低炎症,预防糖尿病并发的心血管疾病有好处。权衡之下,目前仍无需对仅一项研究揭露的“DHA代谢物之一的可能不良影响”作出过度的反应。专业人士密切关注这方面科学的发展即可;而糖尿病人定期做眼部检查,控制血糖水平更为重要。 极养视点 DHA在环氧化物水解酶(sEH)的作用下代谢成为可导致糖尿病视网膜病变的19,20-DHDP。 19,20-DHDP可破坏细胞间的脂筏,造成细胞间连接破坏、周细胞剥离、以及毛细血管渗漏,从而导致糖尿病视网膜病变。 患有糖尿病视网膜病变的人和小鼠,他们的视网膜上都有sEH的过量表达和19,20-DHDP过度堆积的现象。 “sEH过量表达的真正诱因”以及“为何只有19,20-DHDP这一种DHA的代谢物会引起糖尿病视网膜病变”都是亟待回答的问题,才能更好地了解DHA代谢与视网膜病变之间的关系。 虽然糖尿病导致DHA的代谢异常后会产生更多19,20-DHDP,但目前还没有研究发现DHA的摄入与19,20-DHDP水平或者糖尿病眼病发生直接相关。对于无糖尿病视网膜病变的健康人群,服用DHA无需过分担心;而患有糖尿病视网膜病变的患者,服用DHA补充剂遵循医嘱,也无需过度紧张。 参考文献 [1] Ingrid Fleming, The factor in EDHF: Cytochrome P450 derived lipid mediators and vascular signaling, In Vascular Pharmacology, Volume 86, 2016, Pages 31-40, ISSN 1537-1891, https:///10.1016/j.vph.2016.03.001. [2] Hu, J., Dziumbla, S., Lin, J., Bibli, S., Zukunft, S., de Mos, J., & ... Fleming, I. (2017). Inhibition of soluble epoxide hydrolase prevents diabetic retinopathy. Nature, 552(7684), 248-252. doi:10.1038/nature25013 |
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