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▎药明康德内容团队报道 近日，安斯泰来（Astellas）FLT3抑制剂吉瑞替尼因“符合附条件批准”正式被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评，申请的适应症为用于治疗FLT3突变阳性的复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。这一消息的意义在于，它不仅意味着全球首个获批单药治疗AML的FLT3抑制剂有望加速在华获批，同时也意味着中国携带FLT3突变的AML患者有望迎来首款靶向疗法。AML是一种骨髓造血干细胞和祖细胞出现癌变导致的恶性血癌。FLT3基因突变是AML患者中最经常出现的遗传变异。目前，全球范围内已有三款FLT3抑制剂获批治疗AML患者，中国尚未有针对AML的FLT3抑制剂获批。根据公开信息，贝达药业、东阳光药业、亚盛医药、海和生物等多家公司都在进行FLT3抑制剂的开发。本文节选部分正在中国开发的FLT3抑制剂与大家分享。FLT3（FMS样酪氨酸激酶3）是一种跨膜配体激活受体酪氨酸激酶，通常在造血干细胞或祖细胞中表达，在骨髓和淋巴系统发育的早期阶段发挥重要作用。FLT3通过与配体结合被激活，进而通过PI3K、RAS和STAT5等多种信号通路促进细胞存活、增殖和分化。在急性髓系白血病中，FLT3是最常发生的突变之一。在新诊断的AML病例中，约30%存在FLT3突变，包括FLT3基因内部串联重复(FLT3-ITD)变异和FLT3酪氨酸激酶结构域(FLT3-TKD)出现的基因突变。FLT3-ITD和FLT3-TKD突变均组成性激活FLT3激酶活性，从而导致AML的增殖和存活。其中，FLT3-ITD突变最多，大约1/4的AML患者会受这种突变的影响。研究发现，与无突变的患者相比，FLT3-ITD突变的患者预后较差，复发风险较高，总生存期降低。此外，约75%携带FLT3-ITD突变的AML患者中在复发时仍有ITD突变。因此，开发针对FLT3的抑制剂成为了治疗这类AML患者的希望。在相当长的一段时间里，化疗和骨髓移植一直是AML患者为数不多的选择，而FLT3抑制剂的到来改变了这类患者的治疗格局，将AML的治疗带入了靶向治疗新纪元。研究表明，FLT3抑制剂可通过竞争性抑制FLT3受体中的ATP结合位点，导致细胞周期停滞和分化，杀死癌细胞。截止目前，全球范围内已有三款FLT3抑制剂获批上市治疗AML，分别来自诺华（Novartis）、安斯泰来（Astellas Pharma）和第一三共（Daiichi Sankyo）。
▲FLT3抑制剂的作用原理（图片来源：参考资料【1】）Midostaurin是诺华开发的一款多靶点激酶抑制剂，能抑制FLT3与KIT等在细胞生长过程中的多种关键酶，干扰癌细胞生长与增殖。2017年4月，midostaurin获美国FDA批准上市，与化疗联合使用治疗FLT3阳性的AML初治患者。值得一提的是，在该适应症上，midostaurin是25年来的首款新药，也是第一款与化疗联用治疗AML的靶向疗法。吉瑞替尼（gilteritinib）是安斯泰来与日本寿制药株式会社(Kotobuki Pharmaceutical)合作开发的下一代FLT3酪氨酸激酶抑制剂，安斯泰来拥有该药物在全球的独家开发、生产和商业化权益。2018年底，FDA批准吉瑞替尼上市，用于单药治疗携带FLT3基因突变的复发/难治性AML成人患者，这也是全球首个获批单药治疗AML的FLT3抑制剂。Quizartinib是第一三共开发的一款口服的FLT3抑制剂，已于2019年8月在日本获批上市，治疗携带FLT3-ITD基因变异的复发/难治性AML患者。该药在美国也已提交上市申请。目前，中国尚未有针对AML适应症的FLT3抑制剂获批上市。不过，这一局面有望很快被打破。今年4月，安斯泰来已在中国提交吉瑞替尼的上市申请，用于治疗FLT3突变阳性（FLT3mut+）的复发或难治性（治疗抵抗）AML成人患者。近期，该申请因“符合附条件批准的药品”被纳入优先审评，这意味着吉瑞替尼有望加速在中国获批。此外，许多中国公司也加入了FLT3抑制剂的开发，包括再极医药、贝达药业、东阳光药业、亚盛医药等多家公司。以下节选部分正在中国开发的FLT3抑制剂与大家分享。MAX-40279是再极医药研发的一款FLT3/FGFR双靶点的抑制剂，拟开发用于治疗FLT3表达的AML，已获得美国FDA授予的孤儿药资格。今年7月22日，再极医药宣布，向中国国家药监局（NMPA）提交MAX-40279为治疗FLT3野生型AML的突破性治疗药物的申请。根据再极医药新闻稿，在目前澳洲和中国同步进行的1期AML的临床试验中，MAX-40279对FLT3野生型AML末线治疗病人的应答率（ORR）达到36%。MRX2843是一款拥有全新化学结构的Mer酪氨酸激酶（MerTK）和FLT3双重抑制剂。2017年，贝达药业通过战略合作获得MRX2843在中国区域的权益。Mer在多种肿瘤中存在过表达或者异变，MRX2843可通过抑制肿瘤细胞以及肿瘤微环境中固有免疫细胞上的MerTK，从而抑制肿瘤生长或通过免疫调节对肿瘤进行治疗。MRX2843拟被开发用于MerTK通路异变的晚期实体瘤治疗，其同时针对MerTK和FLT3双靶点的活性亦可开发治疗血液系统肿瘤适应症。苯磺酸克立福替尼是东阳光药业开发的1类新药，拟用于治疗FLT3-ITD突变阳性复发/难治的急性髓系白血病。目前，东阳光药业正在中国FLT3-ITD突变阳性的复发/难治性AML患者中开展一项1期临床，评估苯磺酸克立福替尼片耐受性和安全性、药代动力学/药效动力学特征和初步疗效。 4、合源药业、中科院合肥物质科学研究院：HYML-122HYML-122由中科院合肥物质科学研究院的科学家开发，主要用于治疗FLT3-ITD突变的急性髓系白血病。据介绍，HYML-122是一种新型结构的具有自主知识产权的高选择性高活性FLT3激酶小分子抑制剂，能够在FLT3和cKIT激酶之间取得高选择性，从理论上避免了可能的骨髓抑制毒性等副作用，在临床前动物模型上表现出了良好的抗肿瘤效果和用药安全窗口，该研究成果已于2015年12月在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)上发表。在中国，HYML-122已于2018年6月获批进行临床试验，目前处于1期临床研究。HQP1351是亚盛医药开发的靶向BCR-ABL、KIT和FLT3的新型、具有口服生物学活性的多激酶抑制剂，目前正在针对BCR-ABL的复发性和难治性慢性髓系细胞白血病患者进行关键注册2期临床试验。此外，亚盛医药在临床前急性髓系细胞白血病模型中探索了HQP1351作为单药，或与MDM2-p53小分子拮抗剂APG-115联合用药，针对FLT3-ITD突变且TP53野生型AML的作用。研究显示：HQP1351作为单药在两株FLT3-ITD突变且TP53野生型的AML细胞系中均表现出高效的抗增殖活性；体内实验中，HQP1351单药显著减少了异种移植瘤小鼠的肿瘤负荷并显著延长荷瘤小鼠的生存时间。与APG-115联合用药后，抗肿瘤作用显著增强。JND30134是上海药物所和暨南大学联合研发的一款AXL/FLT3靶向抑制剂。2019年8月，海和生物获得了JND30134的全球独占研发、生产和商业化权益。根据海和生物早前发布的新闻稿，JND30134为小分子激酶靶向抑制剂，可同步抑制AXL、FLT3和NTRK激酶酶活，兼具靶向肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境的双重功能，体内外抗肿瘤活性显著，具有广泛的潜在治疗空间。研究显示，该候选药具有良好的代谢特性、潜在安全窗口大，目前处于临床前研究阶段。7、捷思英达：注射用E6201 作用机制/靶点：MEK1/FLT3
E6201是一款可同时靶向MEK1和FLT3的双靶点抑制剂。MEK是丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶。RAS/RAF/MEK/ERK信号通路是重要的细胞内信号转导通路之一，MEK是该信号通路中的关键成员，调节着几种关键的细胞生物学活动，包括增殖、分化、迁移、存活和血管生成。2018年，捷思英达和Spirita Oncology达成合作，在全球范围内共同开发E6201。
尽管研究人员在开发疗效更好和特异性更强的FLT3抑制剂方面取得了显著进展，但耐药性的出现仍是FLT3抑制剂开发面临的重大挑战之一。目前，研究人员们正在探索不同治疗方法以克服耐药性，联合用药是一种重要的策略。一些研究人员正在评估使用两种或两种以上不同作用机制的药物联合治疗AML患者的效果。此外，还有些研究人员在进行对FLT3突变相关的关键信号通路差异的研究，希望发现新的治疗靶点。期望FLT3领域的相关研究取得快速的发展和新的突破，早日为携带FLT3突变的AML患者带来新的治疗选择。
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