 手性有机锂试剂已广泛用于不对称合成。烷基锂1可以由相应的烷基碘化物2经过I/Li交换制备，并且构型得到保持（Scheme 1）。此外，1可以与CuBr·P(OEt)3通过立体选择性金属转移化生成仲烷基铜试剂3。手性烷基铜试剂与活化的炔烃、环氧化物和1-溴炔烃反应也可以构型保持，而且有机铜试剂可以进行烯丙基取代。近日，德国慕尼黑大学Paul Knochel课题组利用手性仲烷基铜试剂进行各种烯丙基亲电试剂（4A或4B）的区域和立体选择性SN2或SN2'取代，并将该方法用于三种蚂蚁信息素(+)-lasiol、(+)-13-norfaranal和(+)-faranal的对映选择性全合成。相关论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.201811330)。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 如Table 1所示，作者将烷基碘syn-2a进行I/Li交换和金属转移化，得到相应的烷基铜syn-3a，其经烯丙基磷酸酯4a处理得到SN2产物syn-5a，具有中等区域选择性（SN2/SN2'=80:20, dr=10:90）。经过大量实验，作者发现在生成3a后除去原来的溶剂并用THF代替，可以产生结构稳定的二级烷基铜试剂，其与4a反应将提高区域和立体选择性（SN2:SN2'=95:5, dr=5:95）。在相同条件下，anti-3a可以得到anti-5a（SN2:SN2'=96:4, dr=95:5）。用异戊烯基溴4b代替磷酸酯4a可以进一步提高反应的区域选择性（SN2:SN2'>99:1）。此外，anti-3b和2S,3S-3c也能在4b作用下进行高选择性SN2取代，分别得到anti-5b（SN2:SN2'>99:1, dr=98:2）和2R,3R-5c（SN2:SN2'>99:1, dr=98:2, 99% ee）。其中，2R,3R-5c在TBAF作用下脱除TBS可得到蚂蚁信息素(+)-lasiol（7）。该合成路线共6步，总产率为21%。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 在这些有机金属化合物作用下，使用手性烯丙基磷酸酯可以进行高选择性SN2'取代（Table 2）。因此，作者用ZnCl2处理铜syn-3a，然后加入烯丙基磷酸酯4a得到SN2'取代产物syn-6a（SN2:SN2'=5:95, dr=5:95）；并由anti-3a得到anti-6a（SN2:SN2'=8:92, dr=95:5）。类似地，syn-OTBS-取代的烷基铜衍生物syn-3d与4a反应得到预期的SN2'产物syn-6b（SN2:SN2'=9:91, dr=9:91）。此外，光学纯的仲烷基铜2S-3e与(Z)-(S)-烯丙基磷酸酯4c进行anti-SN2'取代得到3S,4S-6c（SN2:SN2'<1:99, dr=95:5, 99% ee）。对映体纯的烷基铜2R-3f和2S-3f可分别得到烯烃3R,4S-6d（SN2:SN2'≤1:99, dr=10:90）和3S,4S-6d（SN2:SN2'≤1:99, dr=90:10）。手性环烯丙基磷酸酯4d和4e与2R-3f进行anti-SN2'取代可分别得到手性环烯基碘化物3R,4R-6e和3R,4R-6f。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 接下来，作者将这种烯丙基取代应用于制备蚂蚁信息素(+)-13-norfaranal（8）（Scheme 2）。首先，(R)-羟基丁酸乙酯（R-10, 99% ee）经选择性甲基化、O-苄基化产生酯2R,3R-11（dr=1:99, 99% ee），其经LiAlH4还原、Swern氧化后与Ph3P=CH2进行Wittig烯化得到端烯烃2R,3S-14（dr=1:99, 99% ee）。2R,3S-14再经硼氢化和氧化产生伯醇，其用TBS保护得到3S,4R-16（dr=1:99, 99% ee）。3S,4R-16经还原脱苄基后得到syn-醇2R,3S-17（dr=1:99, 99% ee）。然后，2R,3S-17转化为anti-碘化物3S,4S-1d（dr=98:2, 99% ee），其通过I/Li交换和金属转移化得到仲烷基铜2S,3S-3i，随后经新制备的香叶基溴猝灭得到偶联产物3S,4R-18（dr=97:3, 99% ee）。最后，3S,4R-18经Bi(OTf)3催化的氧化脱保护除去TBS醚，得到信息素(+)-13-norfaranal（8）（dr=97:3, 99% ee）。该合成路线共11步，总产率为2.6%。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 在合成蚂蚁信息素(+)-faranal（9）之前，作者先进行了香叶基溴衍生物4g的合成（Scheme 3）。醇19经钛介导的碳金属化、甲苯磺酰化和Finkelstein反应得到碘化物22，其与乙炔锂的反应得到炔23。23经锆催化的碳铝化产生中间体24，其在碘化后得到碘二烯25。随后25在n-BuLi作用下进行I/Li交换，再与气态甲醛反应得到烯丙醇26。最后26经溴化得到4g。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 蚂蚁信息素(+)-faranal（9）的合成路线如Scheme 4所示。作者在研究中发现，手性仲烷基铜2S,3S-3i与烯丙基亲电试剂4g的反应未得到 (+)-faranal（9）的TBS保护前体3S,4R-27。因此，作者修改了合成路线，将手性烷基铜2S,3S-3c与4g反应得到相关前体2R,3R-28（dr=97:3, 99% ee），然后用TBAF除去TBS保护基得到醇2R,3R-29。2R,3R-29经甲苯磺酰化得到2R,3R-30，其与氰化钠反应得到相应的腈3S,4R-31。最后，作者用DIBAL-H还原3S,4R-31得到9（dr=97:3, 99% ee)。该合成路线共12步，总产率为6.9%。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 结语： Paul Knochel课题组开发了一种手性仲烷基铜试剂通过SN2或SN2'取代反应与烯丙基亲电试剂进行区域选择性反应的方法。此外，作者还将该方法用于蚂蚁信息素(+)-lasiol、(+)-13-norfaranal和(+)-faranal的全合成。 ·END· |
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