 导语 含有两个手性桥头碳原子的methanobenzodioxepine骨架广泛存在于许多生物活性天然产物和药物中。因此，这种含手性缩醛的桥环骨架的合成受到了化学家的广泛关注。近日，中国海洋大学医药学院刘延凯课题组首次介绍了一种通过m-CPBA原位氧化β-酮酸酯生成α-羟基-β-酮酸酯，进而构建具有6,6,5-桥环结构的methanobenzodioxepine骨架的有机不对称催化合成方法。该成果近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03654）。 前沿科研成果 含手性缩醛的桥环化合物的多样化合成 Methanobenzodioxepine骨架的合成受到了化学家的广泛关注，但由于该类骨架的结构复杂性和刚性，目前几乎没有不对称催化方法的报道。2016年，Jøgensen课题组首次报道了通过不对称亚胺催化傅-克反应制备手性methanobenzodioxepine骨架的方法，但反应中存在半缩酮与半缩醛的竞争反应（Chem. Eur. J. 2016, 22, 16810）。因此，这类桥环缩醛结构的对映选择性构建是相当具有挑战性的。近日，中国海洋大学刘延凯课题组开发了一种高效的有机催化三步串联反应，成功构建了手性methanobenzodioxepine骨架，并通过控制氧化剂m-CPBA的加入量实现了不同桥环缩醛骨架的构建。 首先，作者对methanobenzodioxepine骨架进行了逆合成分析，通过亚胺催化的邻羟基肉桂醛与含羟基亲核试剂不对称加成，可得到含有半缩醛和游离羟基的关键中间体，随后中间体经酸催化形成分子内缩醛（Scheme 1）。 Scheme 1. Methanobenzodioxepine骨架的逆合成分析 （来源：Organic Letters） 作者在研究中发现α-羟基-β-酮酸酯2很不稳定，其在柱层析纯化过程中易被氧化生成α-羰基-β-酮酸酯7（Scheme 2）。因此，作者通过m-CPBA原位氧化β-酮酸酯来合成α-羟基-β-酮酸酯。同时，副产物m-CBA可进一步作为酸性添加物促进亚胺离子中间体的形成，从而实现2与邻羟基肉桂醛3a的不对称Micheal加成；所得中间体5通过分子内缩醛化得到目标化合物6。 Scheme 2. 合成策略的设计 （来源：Organic Letters） 作者首先研究了DCE中苯甲酰乙酸乙酯1a与m-CPBA在60 ℃下的原位氧化（Scheme 3a）。研究显示，1a完全消耗后，2a和3a未能在氨基催化剂4的作用下得到预期的关键中间体5a；同时2a大部分被氧化成7a。因此，作者采用较为稳定的底物2b作为原料，在没有酸性或碱性添加物的条件下，其直接在4的作用下与化合物3a反应，得到目标产物6b（Scheme 3b）。以m-CBA（20 mol%）为酸性添加剂，反应比较缓慢。当m-CBA的加入量增加到100 mol%时，反应几乎不发生。此外，作者将3a与4等量结合，得到活泼中间体8；然后8与制备得到的2b反应，同样可得到目标化合物6b。然而，当添加大量m-CBA时，8的生成受到抑制，反应得到不活泼的中间体8’（Scheme 3d），其不与2b反应。上述结果解释了半缩醛5a在一锅反应中未形成的原因：反应混合物中存在2.4当量m-CBA。 Scheme 3. 控制实验 （来源：Organic Letters） 因此，作者采用DIPEA作为添加物，中和原位氧化的副产物m-CBA，从而顺利得到目标产物6，同时，碱添加物的存在可促进活泼中间体8的形成，并活化α-羟基-β-酮酸酯2b，以促进反应的进行（Scheme 4）。 Scheme 4. 手性Methanobenzodioxepine骨架的串联合成方法 （来源：Organic Letters） 接下来，作者通过模型反应的建立和条件的筛选，获得最优的反应条件，并进一步对底物适用性进行考察（Scheme 5）。当β-酮酸酯1被不同电性及不同位置的取代基取代时，其均可以较高的对映选择性和产率得到目标产物6a-6f。同时，噻吩及萘取代的β-酮酸酯同样适用于该反应。然而，脂肪族取代的β-酮酸酯参加反应时，得到一组非对映异构体6i、6i’，且其对映选择性有所降低。同样，β-酮酸苄酯及叔丁酯底物可反应得到目标产物6j、6k，且其对映选择性有所降低。随后，作者对肉桂醛底物3进行了考察，其同样具有较好的适用性。但肉桂醛的3位被取代时，反应不能进行。 Scheme 5. 底物拓展1 （来源：Organic Letters） 随后作者发现，在缺少m-CPBA时，β-酮酸酯1a可直接与邻羟基肉桂醛3a加成，并进一步在BF3∙Et2O的作用下关环得到6,6,6-桥环化合物10a，该串联反应同样具有较高的产率和对映选择性（Scheme 6）。 Scheme 6. 6,6,6-桥环化合物的合成 （来源：Organic Letters） 作者还对上述反应的底物适用性进行了考察，当1和3分别被不同取代基取代时，反应均可以较高产率和对映选择性得到目标化合物（Scheme 7）。 Scheme 7. 底物拓展2 （来源：Organic Letters） 随后，作者分别对所得产物6b、10b进行了一系列官能团转化（Scheme 8）。首先，6b在LiAlH4作用下还原，得到化合物12，其进一步转化得到螺环化合物13-15。同时，6b可被还原为化合物17，并进一步转化为化合物18、19。此外，6b可选择性氧化得到产物16。作者在对10b进行转化时发现，10b可被H2选择性还原，得到增加两个手性中心的单一产物20。另外，10b可水解得到化合物21；随后，21在蓝色LED照射下发生C-H交叉偶联，得到多环化合物22。值得注意的是，3a直接与4-羟基香豆素23反应也可得到产物22，但对映选择性较差。
Scheme 8. 产物的转化 （来源：Organic Letters） 总结：作者开发了一种高效的有机催化三步串联反应，用于构建手性methanobenzodioxepine骨架，该反应底物范围广、立体选择性高。这种策略成功的关键是通过m-CPBA原位氧化β-酮酸酯形成α-羟基-β-酮酸酯。作者首次实现了α-羟基-β-酮酸酯在不对称有机催化中的应用并成功构建6,6,5-桥环骨架。有趣的是，在没有m-CPBA的情况下，反应也能顺利进行，并得到不同类型的6,6,6-桥环骨架。此外，作者通过官能团转化，成功得到一系列具有高度结构复杂性的螺桥多环缩醛化合物。该成果近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03654）上。 关于人物与科研 在科技元素在经济生活中日益受到重视的今天，中国迎来了“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在化学领域，在追求创新驱动的大背景下，国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多非常优秀的课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，CBG资讯、ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官方微博、CBG微信订阅号等平台合力推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注他们的研究，倾听他们的故事，记录他们的风采，发掘他们的科研精神。 * 欢迎联系：editor@chembeango.com  |
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