|
▎药明康德内容团队编辑 顶尖学术期刊《自然》杂志上，近期在线发表了一项来自索尔克研究所（Salk Institute）的新成果，科学家们在开发糖尿病疗法方面取得了重要进展。利用干细胞技术，研究人员研制出了首个能够屏蔽免疫系统的人胰岛类器官。这些具有胰岛功能的细胞群移植到糖尿病小鼠体内后，能够长期稳定血糖，同时无需使用免疫抑制药物来克服移植产生的免疫排斥现象。
在这项研究中，科学家们针对的是1型糖尿病。罹患1型糖尿病的患者，其胰岛β细胞会被免疫系统所攻击，导致胰脏无法顺利制造胰岛素，因而难以控制血糖。由于需要终身治疗，即便可以使用自动化设备输送胰岛素，对于患者来说控制血糖仍是一种挑战。另一种治疗方法是移植捐赠的胰岛组织，但这需要患者长期服用免疫抑制药物来克服免疫排斥，带来了严重的感染风险。因此几十年来，研究人员一直在寻找更好的方法来补充胰岛细胞。研究机构的新闻稿称，无需使用设备、移植可产生胰岛素的细胞群将使我们离治愈这种疾病又近一步。
▲这项研究的三位主要作者：Michael Downes博士、Eiji Yoshihara博士和Ronald Evans教授（图片来源：参考资料[2]；Credit: Salk Institute）
领衔这项工作的Ronald Evans教授在之前的研究中，克服了该领域的一个障碍。他们使用干细胞来源的β样细胞产生胰岛素，但这些细胞由于“动力不足”，在葡萄糖刺激下并不释放胰岛素。Evans教授的团队发现，加入一种叫ERR-γ的基因开关，可以给细胞“增压”，使它们在感受到高浓度葡萄糖时产生足够动力释放胰岛素。
此次研究中，他们开发出一种体外培养β样细胞的新方法。他们建立了模拟人类胰腺的三维环境，可以使其中培养的β样细胞具有类似胰岛的特性。重要的是，研究小组发现，通过一种叫WNT4的蛋白能够开启上述ERR-γ开关。经过这些步骤，他们得到了模拟人类胰岛的功能性细胞簇：人胰岛样类器官（human islet-like organoids，简称HILOs）。
▲图中绿色显示的是可以产生胰岛素的人胰岛样类器官(图片来源：参考资料[2]；Credit: Salk Institute）
接下来，研究小组解决了复杂的免疫排斥问题。受癌症免疫疗法药物的启发，研究团队尝试利用免疫检查点蛋白PD-L1保护移植细胞。“通过表达作为免疫抑制剂的PD-L1，移植的类器官能够躲避免疫系统攻击，”第一作者Eiji Yoshihara博士说。研究人员开发了一种方法，通过连续多次用蛋白干扰素γ（IFN-γ）刺激，可以在HILOs中诱导产生PD-L1。移植到具有健康免疫系统的糖尿病小鼠体内后，这些可以表达PD-L1的HILOs提供了免疫屏蔽功能，可以连续40多天持续控制血糖。
▲经过IFN-γ刺激的HILO（紫色）移植到小鼠体内后，由于不受免疫排斥，可以较长时间发挥控制血糖的功能(图片来源：参考资料[1]） “这是首次有研究表明，无需基因操作就可以保护HILOs免受免疫系统的影响。”该研究的共同作者之一Michael Downes博士说，“如果我们能够把它开发为一种疗法，将来患者就不需要服用免疫抑制药物了。”当然科学家也指出，这一系统在推进到临床试验之前，还有很多工作要做。移植的类器官需要在小鼠体内进行更长时间的实验，以证实其作用是持久的。并且，需要做更多的工作来确保它们在人体中使用是安全的。
Evans教授说：“大多数1型糖尿病患者是儿童和青少年，这种疾病长期以来很难用药物管理。我们用实验室生成的人类胰岛样细胞群替换受损细胞，让它们按需产生正常量的胰岛素，希望再生医学与免疫屏蔽的结合能够改变1型糖尿病的治疗现状。”[1] Yoshihara, E., O’Connor, C., Gasser, E. et al., (2020).Immune-evasive human islet-like organoids ameliorate diabetes. Nature. DOI: 10.1038/s41586-020-2631-z [2] First immune-evading cells created to treat type 1 diabetes. Retrieved Aug. 21, 2020 from https://www./pub_releases/2020-08/si-fic081720.php
|
