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对于BRCA突变携带者，卵巢切除术能否降低乳腺癌风险？关于这个问题，仍然存在争议。2009年，美国发表的荟萃分析结果显示双侧卵巢切除可以使BRCA1和BRCA2突变携带者乳腺癌发病风险降低51%（95%置信区间：0.37～0.65）。但是，2015年荷兰发表的前瞻研究入组822例BRCA突变携带者，中位随访时间3年，结果显示卵巢切除术对乳腺癌风险无预防作用（风险比：1.0，95%置信区间：0.67～1.77）。由于卵巢切除术对认知功能、骨骼密度、心脏功能等的不利影响，故有必要明确卵巢切除术及其时机对乳腺癌风险的影响。 2017年1月，牛津大学出版社旗下美国《国家癌症研究所杂志》将正式发表加拿大（多伦多女子学院、多伦多大学、麦吉尔大学、多伦多森尼布鲁克地区癌症中心）、波兰（波美拉尼亚医科大学）、奥地利（维也纳医科大学）、挪威（奥斯陆肿瘤医院、奥斯陆大学）、美国（克瑞顿大学、雪松西奈医疗中心、希望之城贝克曼研究所、俄亥俄州立大学、贝斯以色列女执事医疗中心、希望之城国家医疗中心、克利夫兰医院、莫菲特癌症中心）、英国（曼彻斯特大学）的遗传性乳腺癌临床研究组报告，对BRCA突变携带者进行前瞻分析，发现BRCA2突变女性50岁前行双侧卵巢切除术可以显著减少乳腺癌风险。 该前瞻队列研究共入组12个国家78个研究中心3722例既往无癌症病史、双侧乳房完整的女性，均接受BRCA1和BRCA2检测，突变结果最终经DNA直接测序确认。其中1552例在入组前后行双侧卵巢切除术，2170例未行。两组女性的基本情况有统计学差异，与未行手术者相比，手术者平均年龄较大（33.4比46.2岁，P＜0.001），有生育史、哺乳史、口服避孕药史、乳腺癌家族史（P＜0.001）。随访终点为确诊乳腺癌、预防性双侧乳房切除术、死亡之一。 平均随访5.6年（范围：0～21.2年），首次确诊原发性乳腺癌350例，其中143例（40.9%）在确诊前接受卵巢切除术。全部女性的乳腺癌年发病率为1.7%，与手术者（1.9%）、未手术者（1.6%）、BRCA1突变者（1.7%）、BRCA2突变者（1.5%）相似。 对于BRCA1或BRCA2突变携带者，进行与未行卵巢切除术的女性相比，卵巢切除术与乳腺癌风险无显著相关性（年龄校正风险比、多变量风险比分别为：0.91、0.89，95%置信区间分别为：0.71～1.16、0.69～1.14，P值分别为：0.43、0.35）。BRCA1、BRCA2突变携带者的卵巢切除术仅使乳腺癌风险分别减少4%、35%（年龄校正风险比分别为0.96、0.65，95%置信区间分别为：0.73～1.26、0.37～1.16，P值分别为：0.76、0.14）。 分层分析显示，卵巢切除术对BRCA2突变携带者有统计学意义，但是该数据样本量仅3例。卵巢切除术使BRCA1、BRCA2突变携带者50岁前确诊乳腺癌的风险分别减少21%、82%（年龄校正风险比分别为：0.79、0.18，95%置信区间分别为：0.55～1.13、0.05～0.63，P值分别为：0.51、0.007）。如果50岁后再行卵巢切除术，对BRCA2突变者也不能降低乳癌风险（风险比：1.2，95%置信区间：0.51～2.83，P=0.70）。在57例BRCA2突变中，41例描述了雌激素受体状态，50岁前行卵巢切除术预防乳腺癌的作用对雌激素受体阳性者较显著（具体数据未提供）。 该大型前瞻研究结果表明，对于BRCA2突变携带者，可行双侧卵巢切除术，以预防绝经前乳腺癌；但是对于BRCA1突变携带者无效。这些发现值得进一步评估。 既往对于卵巢切除术可以降低乳腺癌风险的研究并不准确，可能与研究中的多种偏倚有关。比如样本量少、随访时间短、入组一些在基因型不确定的患者等等。本研究是目前样本量最大的，入组分析的受试者达3722例，其中3720例纯BRCA突变者从确认之日起持续随访，平均随访时间长达5.6年，而且将卵巢切除术作为时间相关变量。长时间随访有利于判断卵巢切除术的短期及长期影响。最终发生350例乳腺癌，是目前所有研究中发生事件最多的。 研究结果显示，总体而言，卵巢切除术与乳腺癌发生的相关性无统计学意义。但是，对于BRCA2突变者在50岁前行卵巢癌切除术，可以减低乳腺癌发病风险，且具有统计学意义。不过这一结果仅仅来自卵巢切除术队列的3个病例。然而由于本研究总体样本量较大、随访时间较长、风险降低主要体现于BRCA2突变且雌激素受体阳性者，故上述结果具有一定合理性。 BRCA1和BRCA2相关乳腺癌存在病理和病因的差异，这有助于解释为何卵巢切除术对不同受试者的影响不同。BRCA1突变肿瘤通常雌、孕激素受体阴性，而BRCA2突变肿瘤常常雌、孕激素受体阳性且对性激素刺激敏感。本研究收集了77%的乳腺癌患者激素受体状态，结果显示BRCA2突变患者较BRCA1突变患者的雌激素受体阳性率高（80%比27%）。对于BRCA2突变携带者，卵巢切除术可能预防绝经前雌激素受体阳性乳腺癌，通过手术去除内源性性激素来源，以降低乳腺癌风险，在生物学上是可行的。但是，由于此类病例较少，对该结果应该慎重解读。由于卵巢切除术对BRCA1相关乳腺癌并无影响，因此生殖因子和外源激素应主要应用于BRCA1突变而非BRCA2突变的患者。 该研究也存在一定局限性，例如分析人群中的BRCA2突变病例数较少、随访期相对较短、30%的BRCA2突变乳腺癌患者未记录激素受体状态。 总之，该研究是迄今为止最大的评估卵巢切除术对BRCA突变携带者作用前瞻研究，具有重要临床意义。由于BRCA突变者面临很高的乳腺癌、卵巢癌以及对侧乳癌风险。虽然研究结果位显示卵巢切除术对乳腺癌风险的影响，但是依据卵巢癌年发生率上升的年龄趋势，仍然建议BRCA1、BRCA2突变携带者分别在35、40岁时行双侧输卵管切除。50岁前行卵巢切除术对受试者的保护作用也进一步支持了上述对40岁BRCA2突变患者的建议。 J Natl Cancer Inst. 2017 Jan;109(1):djw177. Bilateral Oophorectomy and Breast Cancer Risk in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. Kotsopoulos J, Huzarski T, Gronwald J, Singer CF, Moller P, Lynch HT, Armel S, Karlan B, Foulkes WD, Neuhausen SL, Senter L, Tung N, Weitzel JN, Eisen A, Metcalfe K, Eng C, Pal T, Evans G, Sun P, Lubinski J, Narod SA; Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Women's College, Toronto, ON, Canada; Pomeranian Medical University, Szczecin, Poland; Medical University of Vienna, Vienna, Austria; Norwegian Radium Hospital; Oslo University Hospital, Oslo, Norway; Creighton University School of Medicine, Omaha, NE; University of Toronto, ON, Canada; Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; McGill University, Montréal, QC, Canada; Beckman Research Institute of City of Hope, Duarte, CA; The Ohio State University Medical Center, Columbus, OH; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; City of Hope National Medical Center, Duarte, CA; Toronto-Sunnybrook Regional Cancer Center, Toronto, ON, Canada; Cleveland Clinic, Cleveland, OH; Moffitt Cancer Center, Tampa, FL; University of Manchester, Manchester, UK. BACKGROUND: Whether oophorectomy reduces breast cancer risk among BRCA mutation carriers is a matter of debate. We undertook a prospective analysis of bilateral oophorectomy and breast cancer risk in BRCA mutation carriers. METHODS: Subjects had no history of cancer, had both breasts intact, and had information on oophorectomy status (n=3722). Women were followed until breast cancer diagnosis, prophylactic bilateral mastectomy, or death. A Cox regression model was used to estimate the hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) of breast cancer associated with oophorectomy (coded as a time-dependent variable). All statistical tests were two-sided. RESULTS: Over a mean follow-up of 5.6 years, 350 new breast cancers were diagnosed. Among women with a BRCA1 or BRCA2 mutation, oophorectomy was not associated with breast cancer risk compared with women who did not undergo an oophorectomy. The age-adjusted hazard ratio associated with oophorectomy was 0.96 (95% CI=0.73 to 1.26, P=.76) for BRCA1 and was 0.65 (95% CI=0.37 to 1.16, P=.14) for BRCA2 mutation carriers. In stratified analyses, the effect of oophorectomy was statistically significant for breast cancer in BRCA2 mutation carriers diagnosed prior to age 50 years (age-adjusted HR=0.18, 95% CI=0.05 to 0.63, P=.007). Oophorectomy was not associated with risk of breast cancer prior to age 50 years among BRCA1 mutation carriers (age-adjusted HR=0.79, 95% CI=0.55 to 1.13, P=.51). CONCLUSIONS: Findings from this large prospective study support a role of oophorectomy for the prevention of premenopausal breast cancer in BRCA2, but not BRCA1 mutation carriers. These findings warrant further evaluation. PMID: 27601060 DOI: 10.1093/jnci/djw177 |
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