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王国聪，江泽飞 军事医学科学院附属医院 乳腺癌新辅助术前治疗现已成为常规治疗手段，作为疗效与预后预测的良好平台，通过疗效评价可以从中获得大量肿瘤相关生物学信息，为后续治疗决策提供依据，而客观、及时、准确的疗效评价则是肿瘤治疗成败的关键，对肿瘤临床治疗与发展具有重要意义。随着新的治疗手段及影像技术陆续进入临床，肿瘤的评效体系也需不断改进和完善。本文对乳腺癌新辅助治疗中应用较为广泛的评效体系的发展及演化历史作一概述，并对各类标准存在的优劣性进行简要分析。 通信作者：江泽飞（jiangzf@hotmail.com） 原文参见：实用肿瘤杂志. 2017;32(4):381-386. 肿瘤治疗药物及方案的研究是临床肿瘤学的研究重点。统一的疗效评价标准是评价临床药物及方案疗效的参考依据，也为不同临床试验间的比较提供可能。乳腺肿瘤作为威胁人类健康最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在我国女性群体中均已居首位【1】。通过评估乳腺肿瘤新辅助治疗的疗效可以了解其生物学行为，为后续治疗决策提供更多的指导信息【2】。乳腺肿瘤新辅助治疗疗效评价的金标准是远期预后，但这只能用于回顾分析治疗与生存获益的关系，并不能及时指导当下患者的治疗，因此采用早期疗效评价体系替代远期预后指标具有重要意义。乳腺肿瘤新辅助治疗的疗效评价包括临床评价和组织病理学评价。其中临床评价是通过查体或医学影像学等方法，间接测量实体肿瘤大小变化的无创性评价体系；而组织病理学评价则是通过穿刺或手术活检等方法获取病灶组织的病理标本，再利用显微镜染色观察肿瘤细胞残留情况的有创性评价体系，该方法是疗效评价的金标准。本文对乳腺癌现有评价体系作一综述，评价体系的优势与劣势见表1。 表1 乳腺癌新辅助治疗疗效评价体系优缺点比较 临床疗效评价体系 NIH评价体系
WHO评价体系
SWOG评价体系
RECIST评价体系
组织病理学疗效评价体系 NSABP评价体系
Miller-Payne评价体系
RCB评价体系
CPS、CPS＋EG和Neo-Bioscore评价体系
功能性影像学疗效评价 MRI疗效评价
PET/CT疗效评价
液体肿瘤生物指标疗效评价 CTC疗效评价
ctDNA疗效评价
注：NIH（美国国家卫生研究院）；WHO（世界卫生组织）；SWOG（美国西南肿瘤治疗协作组）；RECIST（实体肿瘤反应评价）；NSABP（美国国家外科辅助乳房及胃肠计划）；RCB（残余肿瘤负荷）；CPS（临床-病理评分）；CPS＋EG（CPS＋雌激素受体＋组织学分级）；MRI（磁共振成像）；PET/CT（全身阳离子发射层析X射线摄影/电子计算机断层扫描）；CTC（循环肿瘤细胞）；ctDNA（循环肿瘤DNA） 1 临床评价体系 1.1 美国国家卫生研究院（NIH）评价体系 20世纪60年代，为统一抗肿瘤药物临床研究的疗效评价标准，美国NIH针对实体肿瘤临床疗效评价的测量方式达成共识，以以下情况定义为缓解：治疗后全部肿瘤的总体积减小，且无任一肿瘤体积增大或新发肿瘤出现，或判定医师综合考量患者的主观症状和治疗不良反应后，认为患者从治疗中获益。缓解期内连续2次测量肿瘤大小不变或缩小时为开始缓解，连续2次测量均提示肿瘤增大为缓解结束；其中缓解维持≥90d为长期缓解，而＜90d为短暂缓解。该评价体系对于实体肿瘤的疗效评价给出相对客观可循的标准，为后续评价体系的提出奠定基础，但其存在主观偏倚，且太过简单、笼统，未能将治疗获益患者进一步分层，无法判断患者对治疗的获益程度【3】。 1.2 世界卫生组织（WHO）评价体系 1981年，WHO发表以垂直双径测量乘积法评价实体肿瘤疗效的评价体系，将疗效评价分为4个等级，分别为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）【4】。在随后的近20年间，该评价体系在抗肿瘤药物的临床疗效评价以及不同医疗中心间的疗效比较中均发挥极大的促进作用，但其未明确定义可测量病灶、可评价但不可测量病灶和不可测量病灶，也未明确规定测量病灶的数目、方法和初始最小尺寸，同时未提及PD的具体定义及肿瘤标志物变化在疗效评价中的作用，而且该评价体系也不适用于沿空腔脏器长轴生长为主的肿瘤评效，并且随着新的影像检查技术和肿瘤治疗手段的不断改进，WHO评价体系逐渐不能满足临床需要。 1.3 美国西南肿瘤治疗协作组（SWOG）评价体系 为弥补WHO评价体系的诸多不足，SWOG和美国国家癌症研究所（NCI）等对共同制定的SWOG评价体系进行更新【5】，明确定义可测量与不可测量病灶，并在测量病灶初始大小、数目和方法的规定以及疾病复发、进展和评效终点的定义等方面进行细化，使不同临床研究结果之间具有可比性；同时又对肿瘤治疗过程中可能出现的不良反应作详细分类与分级规定。此举为新药临床研究以及同一研究的不同组间或不同研究之间不良反应的观察与比较提供可能。但SWOG评价体系对于比较微小的病灶评价仍存在局限，且未全面认识新的影像技术在临床应用中的评效作用。 1.4 实体肿瘤反应评价（RECIST）评价体系 1999年，James等【6】认为，实体肿瘤的最大径与其细胞数量变化密切相关，提出疗效评价应以测量肿瘤最大径替代垂直双径乘积法。基于该研究结果，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）、加拿大国家癌症研究所（NCIC）和NCI在对既往评价体系修订完善后，发表RECIST1.0标准【7】。该标准延用WHO标准的4个疗效评价等级，将肿瘤病灶分为可测量和不可测量病灶，选取可准确、重复测量的病灶作为目标病灶，而未被选中的可测量病灶和所有不可测量病灶均为非目标或非靶病灶，其中目标病灶应包含所有受累器官，且单一器官≤5个，总数≤10个；同时，该标准阐述各类检测方法在疗效评价中的应用价值，并规定各种临床试验终点。由于未明确规定淋巴结评效标准，该标准不适用于非外生型或空腔脏器肿瘤的评效，且对非目标病灶评效界定模糊。随着非细胞毒性药物的应用和影像学技术的发展，该标准的局限性日渐明显。 RECIST1.1标准在RECIST1.0标准的基础上增加淋巴结评效，严格规定病灶测量，缩减目标病灶数目，细化CR与PD的等级评定，强调病灶的综合评估，推荐采用CT和MRI等可重复性高的测量技术，但由于RECIST标准的疗效评定依赖于肿瘤的形态学变化，当肿瘤治疗后出现变性坏死、纤维组织增生或胶原化等改变时，会造成影像学测量评效出现误差【8】。 2 组织病理学评价体系 2.1 美国国家外科辅助乳房及胃肠计划（NSABP）评价体系 NSABP在乳腺癌治疗中采取的病理评估标准【9】。该标准将新辅助治疗后临床评效达到CR的患者的病理反应分为病理完全缓解（pCR）和病理残余浸润癌。其中pCR指手术切除标本经病理检查无浸润癌成分，具体包括乳腺和腋窝淋巴结中无浸润性癌和原位癌成分（yp T0 yp N0）、乳腺和腋窝淋巴结无浸润性癌成分（yp T0 / isyp N0）以及仅乳腺无浸润性癌成分（yp T0 / is）；病理残余浸润癌指手术切除标本经病理检查含有任何一种程度的浸润性癌。研究显示，pCR和病理残余浸润癌患者的9年无瘤生存率分别为75%和58%（P＜0.01），9年总生存率分别为85%和73%（P＜0.01），表明新辅助治疗后达到pCR的患者具有更好的远期生存获益【9】。新辅助治疗后肿瘤变性坏死和瘤床区纤维组织增生等改变使临床评效PR甚至SD的患者也可能获得pCR，但该评价体系仅适用于临床评效CR的患者，对于其他临床评效者则不适用，限制其在临床实践中的应用范围。 2.2 Miller-Payne评价体系 组织病理学的Miller-Payne评价体系基于乳腺癌患者新辅助治疗后的随访数据，该评价体系依据显微镜下肿瘤细胞密度减少的比例将病理切片分为5个分级，其中5级为无肿瘤细胞残留，4级为肿瘤细胞密度减少＞90%，3级为肿瘤细胞密度减少30%～90%，2级为肿瘤细胞密度减少＜30%，1级为肿瘤细胞密度几乎无变化【10】。研究发现，患者新辅助治疗后均再行标准的放疗和（或）内分泌治疗，＞5年的生存分析显示，Miller-Payne分级与无瘤生存（P=0.02）和总生存（P=0.04）之间存在相关性；分级降低，远期预后变差，5级的患者远期预后优于≤4级的患者；临床评效SD的患者术后病理也可能达到pCR，表明新辅助治疗后肿瘤细胞数量的减少，并不一定以肿瘤体积的改变为主要表现【11】。尽管该评价体系相对客观地反映肿瘤治疗疗效，但却有研究发现，较小肿瘤经有效新辅助治疗后，肿瘤细胞密度降低程度较大肿瘤更为明显【12】，表明单纯以肿瘤细胞密度改变来衡量肿瘤治疗疗效仍不够全面客观，而且该评价体系仅考量原发灶肿瘤细胞的治疗反应情况，未将区域淋巴结的治疗反应情况以及治疗前、后肿瘤细胞密度和体积的变化情况等纳入评价体系。 2.3 残余肿瘤负荷（RCB）评价体系 2007年，美国M.D.安德森癌症中心的研究者提出以肿瘤垂直双径测量大小、残余浸润癌细胞比例、转移淋巴结数目和最大转移淋巴结径线4个指标综合评价的RCB体系【13】。乳腺癌新辅助治疗后达到RCB-0和RCB-Ⅰ的患者5年无瘤生存率和总生存率均优于RCB-Ⅲ的患者，该体系评分高低与疾病是否会发生远处转移密切相关（HR=2.50，95%置信区间：1.70～3.69，P＜0.01）【13】；不同评分之间显示很好的预后分层，可以借助评分结果预测远期预后，为后续辅助治疗决策提供参考。但该评分标准仅考量新辅助治疗后患者的临床和病理情况，未纳入治疗前的临床和病理情况，忽视治疗对肿瘤形态和细胞数量带来的变化，可能导致疗效评价不够全面客观。 2.4 临床-病理评分（CPS）、CPS＋雌激素受体＋组织学分级（CPS + EG）和 Neo-Bioscore 评价体系 2008年，美国M.D.安德森癌症中心的一项回顾性研究发现，对临床分期、病理分期、雌激素受体（ER）状态以及组织学分级（EG）的综合评估与远期预后密切相关，先后建立CPS和CPS＋EG评价体系；其中CPS评分为5个分级，5年随访结果显示，CPS评分升高，患者无远处转移生存（DMFS）率和疾病相关生存（DSS）率均呈下降趋势，同时各分级对应的生存曲线也呈现分层分布；CPS＋EG评分在CPS基础上加入ER状态和组织学分级信息，构建7个分级的评价体系，其5年随访结果显示出较CPS评价体系更为精细的远期预后分层作用【14】。由于抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗给HER2阳性患者生存预后带来极大获益【15-17】，研究者又在CPS＋EG评价体系基础上增加HER2状态作为评分项目，建立Neo-Bioscore评价体系【18】；该评价体系为8个分级，生存分析结果与前两者类似，但具有更为精细的远期预后分层作用，依据量化的患者预后信息，可以更精准地判断患者复发风险，避免治疗不足或过度治疗，有助于医患信息沟通及临床研究筛选入组患者，在更好地预测治疗获益的同时降低研究经费的投入。但是，其预后分层过多过细，临床尚不能针对每种预后分层给出相应的治疗方案，导致其实际应用受限。该评价系统可作为新辅助治疗疗效评价的潜在替代终点，促进新药的研发和个体化治疗的优化。 3 其他评估方法 3.1 功能性影像学疗效评价 MRI动态增强（DCE）技术是通过静脉注入对比剂，根据肿瘤组织中血流动力学变化反映血管生长和分布情况。其中的时间-信号强度曲线（TIC）是反映血管密度和通透性的指标，对鉴别良、恶性肿瘤具有重要价值，但在临床实践中，肿瘤经有效治疗后周边会发生纤维化、坏死或炎性反应等改变，导致其可能高估肿瘤的实际范围【19】。扩散加权成像（DWI）技术是通过定量检测组织中的水分子扩散运动间接反映组织微观变化。在肿瘤治疗早期阶段DWI临床常用参数表观扩散系数（ADC）的变化比肿瘤体积变化更为敏感【20】，但由于组织中毛细血管微循环会对影像评估造成干扰，ADC值不能真实反映肿瘤中水分子的扩散情况，而体素内不相干运动（IVIM）则能很好地将真性水分子和微循环灌注进行区分，弥补DWI的不足。研究发现，IVIM不但能用于鉴别良、恶性肿瘤，还能用于乳腺癌新辅助治疗的疗效评估【21-22】。全身阳离子发射层析X线摄影 / 电子计算机断层扫描（PET / CT）能准确定位病理性摄取灶，可用于可疑病灶的鉴别、肿瘤临床分期以及治疗疗效的监测等。在评估肿瘤全身转移情况方面，MRI检查中的最大标准摄取值（SUVmax）是目前临床最常用的半定量指标，与肿瘤的浸润程度、核型分级和ER表达等呈正相关【23】，但该参数仅能反映感兴趣点的功能代谢程度，不能反映肿瘤灶整体的代谢活性及容量，并且由于对微小病灶敏感性低、存在一定的放射性以及检查费用较高等，限制其在乳腺癌筛查、诊断和评效中的应用。 3.2 液体肿瘤生物指标疗效评价 研究发现，新辅助化疗前循环肿瘤细胞（CTC）的数目可以作为预测无远处转移生存和总生存的独立预测因素【24】。新辅助治疗后CTC数目的减少与肿瘤治疗疗效和术后肿瘤病理大小均有关【25】。但相关研究所采用的检测方法和分子标志物等均不一致，难以作横向对比【24】，仍需大型前瞻性临床研究给予证实。一项前瞻性研究显示【26】，通过动态监测新辅助治疗前、后患者循环肿瘤DNA（ctDNA）的情况发现，监测到ctDNA的时间比临床影像学证实其复发转移的时间平均提前7.9个月，ctDNA的敏感度和特异度分别为80%和96%，具有独立的预后价值，为患者预后判断、疗效检测及个体化治疗等提供可能，但目前尚缺乏大规模前瞻性临床研究的证据支持，并且检测技术、靶向药物和高昂费用等也限制其在临床中的应用。 4 结语 乳腺癌新辅助治疗现已成为一种常规治疗手段，优势在于能够依据治疗疗效及时调整治疗方案，同时提高肿瘤的根治性切除率和保乳率，还能用于指导后续辅助治疗方案的调整；但是，这一切的前提都要有客观、准确、及时的疗效评价作保障，精准的疗效评价是肿瘤治疗成败的关键，对肿瘤的临床治疗与发展具有重要意义。目前，病理评效仍然是新辅助治疗疗效评价的金标准，但仅凭病理评效尚不能满足临床对疗效评价的精准需求，期待未来能够开发更好的疗效评价体系，既能帮助推进新药临床研究的开展，又为临床积累循证医学证据提供大量数据支持。随着靶向和免疫治疗等新的治疗手段应用于临床，影像技术的不断进步，肿瘤疗效评价体系也需不断完善和改进。对肿瘤认识的不断深入、液体肿瘤学和基因诊断技术的日趋成熟以及临床大数据的扩大应用将有助于建立更为科学精准的疗效评价体系。 参考文献
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