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“白介素”元年标志着银屑病治疗的一个新时代开端，但未来的漫漫征程还需继续努力。 银屑病为一种常见的慢性皮肤病，流行病学调查显示，目前国内约有650万银屑病患者，疾病可严重影响患者生活，对个人、家庭与社会造成了沉重的负担。近年的基础研究表明，多种细胞因子在疾病发病中扮演了重要的角色，靶向针对TNF-α、IL-23、IL-17A等关键细胞因子的治疗手段也陆续应用于临床，为银屑病的治疗与管理带来了革命性的改变。2019年4月，全球首个全人源IL-17A抑制剂司库奇尤单抗在我国获批用于成人中重度银屑病治疗，正式开启了银屑病治疗的“白介素”元年，而后，乌司奴单抗、依奇珠单抗、古塞奇尤单抗等靶向针对白介素的生物制剂也陆续获批，大大丰富了国内银屑病患者的治疗选择。银屑病治疗“白介素元年”后，新一代生物制剂为疾病临床治疗带来了哪些变化？回首2019，这一年在中国银屑病治疗史上无疑具有重要的地位，多种生物制剂在中国先后获批，不仅为国内银屑病患者提供了更多的选择，加速国内银屑病治疗与国际先进水平接轨的进程，也从根本上为国内银屑病治疗理念带来了巨大的变化。过去，银屑病曾被称为“不死的癌症”或“上帝的纹身”，难以治愈，病程迁延，反复发作，为患者带来了极大的困扰。对于许多中重度银屑病患者来说，传统治疗方案疗效无法达到令人满意的水平。2018年一项调查研究显示，36％患者经治疗后症状无明显改善甚至加重（图1），而高达62％患者对治疗不满意（图2），在中重度银屑病患者中，对治疗不满意的比例更是高达78％。使用生物制剂的患者比例则仅有15％[1]。
图1 36％患者治疗后无明显改善甚至加重 
图2 78％中重度银屑病患者对治疗不满意 而目前随着生物制剂种类的丰富及国家医保覆盖范围的扩增，生物制剂在临床上的应用越加广泛。在国外多项权威指南中，生物制剂在银屑病治疗中地位的提升已成为大趋势，如2018年德国S3寻常型银屑病治疗指南已推荐司库奇尤单抗等生物制剂用于一线治疗[2]。目前,《中国银屑病诊疗指南（2018）》仍将生物制剂列为二线方案[3]。指南指出，生物制剂的适应症为PASI≥10分或BSA ≥10%（无法进行PASI评分时），同时DLQI ≥10的中重度银屑病。特殊情况下，严重影响身心健康的特殊部位（如外生殖器及肢端暴露部位）未达到上述标准时也可适用。除符合以上条件外，还需同时符合下列至少1条：- 采用标准系统性治疗后，发生严重不良反应的风险较高；
为指导临床中生物制剂合理用药，2019年12月，《中国银屑病生物治疗专家共识（2019）》正式发布，这也是皮肤病学领域第一篇生物制剂相关共识，可为国内银屑病的生物治疗提供详细指导，满足日趋庞大的临床需求[4]。目前，在国内上市的生物制剂主要包括TNF-α抑制剂、IL-12/23抑制剂、IL-17A抑制剂等。深入分子水平的基础研究表明，IL-17A、IL-23等白介素类细胞因子在银屑病发病机制中扮演了关键性的角色，因而也成为多种药物的作用靶点（图3）[5]。
图3 银屑病发病机制中白介素类细胞因子扮演着重要的角色[5] 一项研究分析了炎症因子在全球患者皮肤中的表达，通过对IL-17表达水平的对比发现，与西方大斑块银屑病相比，亚洲人群IL-17A和IL -17调节的促炎细胞因子表达水平增高。小斑块银屑病是亚洲人独有的分型，研究结果显示，IL-17A在亚洲独有小斑块银屑病中的表达高于IL-23（图4）[6]。这提示我们，对于中国银屑病患者，IL-17A或为更适合的治疗靶点。
图4 银屑病主要炎症因子在患者皮肤中的表达 中国三期临床研究表明，接受司库奇尤单抗300mg治疗的患者中，12周时达到PASI 75的患者高达97.7%，81％患者达到PASI 90，32.9％患者达到PASI 100，82.3%的患者达到IGA 0/1。52周时，司库奇尤单抗组PASI 75应答率仍高达95.4％，PASI 90应答率为82.1％，表现出了持续的高应答[7]（图5），其数据相较于其他地区人群的临床研究结果更加出色，进一步为这一观点提供了证据。
图5 中国三期研究52周疗效结果 高效的皮损清除可满足中国患者的迫切需求，使得“皮损清除或完全清除”成为临床上切实可及的治疗目标。此外，在安全性的问题上，IL-17A抑制剂同样具有一定优势。中国是乙型肝炎病毒（HBV）感染高发的国家，而使用TNF-α抑制剂可能导致患者出现HBV再激活风险上升[8,9]，相对来说，目前尚未见经司库奇尤单抗治疗后出现乙肝再激活的相关报道。《中国银屑病生物治疗专家共识（2019）》也指出，从应用的安全性考虑，对于有罹患结核病、乙型肝炎、心衰的高风险因素或有既往病史者，司库奇尤单抗和乌司奴单抗的安全性可能优于TNF-α抑制剂[4]。2019年来，以司库奇尤单抗为代表的白介素类生物制剂陆续在华获批，为银屑病的治疗理念带来了冲击性的变化。目前，司库奇尤单抗已惠及近万名银屑病患者，为中国患者提供了一项适合中国人群疾病特点、兼具疗效与安全性的治疗选择，并得到了广大皮肤科医生与银屑病患者的高度认可。但总体而言，生物制剂在国内应用于银屑病治疗的时间较短，其长期的疗效及安全性仍有待进一步探索。“白介素”元年标志着银屑病治疗的一个新时代开端，但未来的漫漫征程还需继续努力。
徐金华教授
参考文献： [1] 中国银屑病疾病负担和患者生存质量调研 [2] Nast A , Amelunxen L , Augustin M , et al. S3 Guideline for the treatment of psoriasis vulgaris, update - Short version part 1 - Systemic treatment[J]. JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, 2018, 16(5):645-669.[3] 中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会. 中国银屑病诊疗指南（2018完整版） [J] . 中华皮肤科杂志,2019,52( 10 ): 667-710. DOI: 10.35541/cjd.20190847[4] 中华医学会皮肤性病学分会, 中国医师协会皮肤科医师分会, 中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会. 中国银屑病生物治疗专家共识（2019）[J] . 中华皮肤科杂志,2019,52( 12 ): 863-871. DOI: 10.35541/cjd.20190892[5] Hawkes JE, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017；140(3)：645-653.[6] [3]Kim J, Oh CH, Jeon J, Baek Y, Ahn J, Kim DJ, Lee HS, Correa da Rosa J, Suárez-Fariñas M, Lowes MA, Krueger JG. J Invest Dermatol. 2016 Jan;136(1):161-172.[7] J.Zhang,et al.28th European Academy of Dermatology and Venereology Congress, 9-13 October,2019,Madrid, Spain,#P1600.[8] Chyuan IT, et al. Cell Mol Immunol. 2018 Aug;15(8):731-733.[9] Kaushik SB,et al. J Am Acad Dermatol. 2018:pii: S0190-9622(18)32214-X.
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