初次诊断时,15%~20%的结直肠癌患者同时存在肝脏转移瘤。准确地定性、定量和定位诊断转移瘤灶对于结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastases, CRLM)患者治疗策略的制订至关重要。随着影像诊断技术的进步,CT、MRI、超声造影以及PET-CT从不同角度提高了CRLM瘤灶诊断准确性。针对CRLM,新辅助治疗、转化治疗、姑息治疗等结合根治性手术或局部治疗在临床中的应用逐渐增多。准确地评价化疗效果也是临床诊疗中的关键性问题,其必将成为治疗决策改变的依据。 一、CRLM影像诊断准确性 目前,国内外结直肠癌诊断治疗临床实践指南,包括中国临床肿瘤学会、美国国立综合癌症网络和欧洲肿瘤内科学会等都推荐CT作为CRLM瘤灶的首选影像检查方法。从诊断敏感性出发,MRI诊断肝转移瘤的敏感性显著高于增强CT、增强超声和PET-CT。钆塞酸二钠增强MRI联合弥散加权成像(DWI)病变汇集诊断敏感性为95.5%,显著高于单独使用DWI和钆塞酸二钠增强MRI,对于小于1 cm的病变其诊断汇集敏感性也可达90.9%。尽管系统性化疗可能造成CRLM患者的肝脏损害,但是MRI诊断敏感性并未因此而降低。 从特异性角度出发,Choi等荟萃分析结果显示MRI肝转移瘤汇集诊断特异性(87.3%)略低于PET-CT(93.9%)但差异无统计学意义,但二者均高于CT增强扫描且差异具有统计学意义。DWI肝转移瘤汇集诊断特异性为90.2%,高于单独应用钆塞酸二钠增强MRI或二者结合。究其原因,钆塞酸二钠与正常肝细胞膜上有机阴离子转运多肽(OATP)族受体结合后被转运至肝细胞内,造成与任何不具备OATP族受体细胞间信号差异。 例如,系统性化疗是CRLM治疗中的重要组成部分,可能导致肝脏脂肪化、肝窦阻塞综合征、甚至肝硬化。化疗所致肝脏细胞损害导致钆塞酸二钠吸收障碍,降低了钆塞酸二钠增强MRI肝转移瘤灶的诊断特异性。然而,肝损伤不能改变CRLM细胞密度,因此DWI诊断特异性高于钆塞酸二钠增强MRI。联合钆塞酸二钠增强MRI高度敏感性和DWI的特异性,一站式诊断肝脏转移瘤准确而实用。 从临床实践角度出发,Zech等随机对照试验将CRLM首诊影像发现率、以病理为标准的诊断准确率及术中决策改变率作为首要和次要终点。结果显示钆塞酸二钠增强MRI(100%、98.3%、28%)均显著优于肝脏细胞外对比剂增强MRI(83.0%、85.7%、32%)和CT增强扫描(60.7%、65.2%、47%)。显然,三种方法中钆塞酸二钠增强MRI最优,但是术中决策改变率仍达到了28%。相关研究显示术中超声及术中超声造影能够尽可能多地发现CRLM瘤灶,为术中正确决策提供了有利信息。 Arita等的前瞻性研究结果提示,术中超声和术中超声造影诊断敏感性分别为89%(249/280)、99%(276/280),阳性预测值分别为98%(249/254)、98%(276/283),均显著高于CT增强扫描、钆塞酸二钠增强MRI及常规超声检查。另外,系统性化疗也没有降低术中超声或术中超声造影诊断转移瘤灶的能力。尽管Arita等的研究中MRI包含了钆塞酸二钠增强MRI和DWI,但其诊断敏感性和阳性预测值均低于近期荟萃分析结果,仍值得考虑且还需进一步研究证实。 Ellebæk等荟萃分析也提示,术中超声及腔镜超声诊断CRLM瘤灶的敏感性高于CT增强扫描和MRI。但该研究选用1987到2014年的文献,时间跨度过大加之CT及MRI扫描技术的进步,CRLM瘤灶诊断效能明显提高,近年研究结果并未收录在内。术中超声、术中超声造影以及腔镜超声的应用需求越来越高,CRLM瘤灶的完全切除也是降低肿瘤复发的重要因素。当然,术前更为准确的定量和定位诊断将降低术中决策改变率,也更有利于制定治疗策略和预测患者长期生存期。 从患者生存期角度出发,肝外转移瘤灶与肝内转移瘤的准确诊断同等重要。2014年JAMA发表的随机对照临床试验研究结果显示,PET-CT与CT对比,手术策略改变(手术取消或手术范围扩大或联合脏器切除)、中位3年总生存期差异不具有统计学意义。而且,近期发表的荟萃分析结果同样显示,经PET-CT检查后患者总生存期及无病生存期未见显著提高。在非随机对照试验中,手术策略改变差异有统计学意义,但在随机对照试验中差异不具有统计学意义。 如前所述,PET-CT诊断CRLM的敏感性不足,特异性与MRI比较差异无统计学意义,且对于患者总生存、无病生存期以及手术策略改变并无显著差异。因此,至今尚无充足证据提示PET-CT需作为CRLM的临床常规检查项目。而且鉴于费用、临床可及性以及随访需求等,仅常规手段不能确定诊断肝脏或肝外转移瘤时,PET-CT尚可作为备选诊断方法之一。 二、CRLM系统性化疗后效果评价 CRLM的治疗方案主要为系统性化疗结合根治性手术及局部治疗。因此,系统性化疗后如何判断治疗效果并据此改变治疗策略是临床关注的重要问题。系统性化疗效果评价主要通过CT或MRI影像检查完成。实体瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)是最常用的系统性化疗评价标准,其主要依据肿瘤大小进行判断。根据RECIST标准1.1版,如病变全部消失,为完全缓解;所有可测量目标瘤灶的最长径总和低于基线≥30%,为部分缓解;所有可测量目标瘤灶的最长径总和高于基线≥20%或确诊新发转移瘤,为病变进展,二者间为病变稳定。尽管PET-CT、DWI和动态增强扫描以及相关定量指标等都被应用于CRLM系统性化疗效果评价,但至今RECIST仍是评价CRLM治疗效果最重要的标准。 经新辅助治疗、转化治疗甚至姑息治疗后,常规随访时CT影像不能再显示肝转移瘤灶,即判断为影像学'消失'转移瘤(disappearing liver metastases, DLM)。Tsilimigras等系统性回顾研究显示,与DLM相关的独立性因素为治疗前肿瘤大小小于2 cm、化疗周期数增加、奥沙利铂为基础的化疗、转移瘤数目≥3和同时性肝转移。尽管临床完全缓解是系统性化疗的最佳结局,但是对于后续根治性手术切除和局部治疗而言却非常尴尬,即难于准确定位DLM并完全切除。肝脏细胞特异性对比剂增强MRI和术中超声造影诊断DLM的准确性显著高于CT和PET-CT。分析其原因为化疗后肝脏脂肪化或肝窦阻塞综合征导致肝脏背景混杂,降低CT影像识别CRLM的敏感性。仅有少数PET-CT研究关注到DLM,因此其诊断价值尚不确定。尽管切除DLM可以降低肝脏转移瘤复发率,但是患者总生存期并未获益,期待随机对照试验进一步证明治疗效果。 随着分子靶向治疗的广泛应用和免疫治疗逐渐应用于临床实践,二者所致肿瘤大小不变或假性增大等将导致RECIST误判治疗效果。因此,期待依据治疗前肿瘤分子分型所导致的形态或代谢差异预测肿瘤治疗效果。PET-CT、DWI和动态增强MRI等影像检查方法都曾被应用于预测肿瘤治疗效果,近期研究还通过挖掘CT、表观扩散系数和标准摄取值定量影像数据特征预测CRLM治疗效果。研究结果显示,以RECIST为标准,治疗前肿瘤表观扩散系数越低,细胞密集度越大,治疗效果越好。 但是,细胞密集度越大肿瘤恶性程度越高,因此有研究显示治疗前肿瘤表观扩散系数越低,总生存期或无进展生存期越短。PET-CT的研究结果不一致,有结果显示标准摄取值越低,肿瘤代谢越差,治疗效果越好,生存期越长;但也有结果与之相反。其原因为上述研究的评判标准是RECIST,而RECIST可能并没有体现分子靶向和免疫治疗的真正结局。当然,总生存期是体现肿瘤治疗最有意义的结局,因此在新的治疗方法下建立更接近真实的评价标准才能避免治疗效果好但生存期差的矛盾结局。 综上所述,国内外诊疗指南推荐CT增强扫描作为CRLM瘤灶首选诊断和随访检查方法。相关研究不断证实钆塞酸二钠增强MRI及DWI诊断CRLM瘤灶的敏感性和特异性显著高于CT增强扫描。然而,成像时间长和费用高是MRI临床广泛应用的障碍。在CT、MRI以及超声提供的CRLM形态学信息以外,PET-CT补充了肿瘤代谢信息,提高了诊断特异性。超声造影及术中超声造影对于CRLM的手术策略选择不容小觑。随着系统性化疗联合分子靶向治疗和/或免疫治疗的普及,还需建立更为完善的标准以全面准确评价治疗效果。
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