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昨天简单讲了讲二甲双胍降糖外的作用，让人对这个药物的未来产生无限遐想..... 这次就说说二甲双胍的历史 自然界生物在千百万年进化过程中合成了数量繁多、来源多样、结构丰富、活性新奇的天然产物。人类利用天然产物作为药物来治疗疾病的历史大致可以追溯到距今4 000多年前，现在天然产物仍然是发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要来源，随着人们对天然产物生物合成途径研究的不断深入，以及基因组技术的广泛应用，天然药物开发又迎来一个新的黄金时期。作为化学和生物学之间一个天然的通道，许多天然产物可直接作为药物，如吗啡、奎宁、青霉素、青蒿素、紫杉醇、雷帕霉素等，这些天然药物的发现和使用为人类健康做出了重大贡献，甚至被认为改变了人类历史的发展进程；同时，对天然产物进行结构改造和修饰也是新药开发的重要手段之一。对天然产物进行衍生优化，不仅可以通过改变化合物的溶解度、稳定性等理化性质来改善其体内动态规律，还可以提高其作为药物的活性与选择性，并降低人体毒性。天然产物作为药物半合成的前体、药物化学合成的模板为药物设计提供了广阔的思路。 从山羊豆到二甲双胍 二甲双胍的传奇故事起源于一种名为山羊豆Galega officinalis Linn.植物，其原产于欧洲、亚洲西南部与非洲北部，现在已经遍布世界各地，又被称作山羊芸香（Goat’s rue）、法国紫丁香（French lilac）、西班牙红豆草（Spanish sainfoin）、意大利艾鼬（Italian fitch）等。在中世纪的欧洲，人们已经将山羊豆的地上部分作为草药用于缓解多尿，这正是糖尿病典型症状之一，在畜牧业中这种植物还被用于牲畜催乳。山羊豆的拉丁名Galega officinalis一词中，Galega是希腊语gala-（奶）和ega（引起）的组合，officinalis在拉丁语中则有“在店铺售卖”和“药用”的含义。 山羊豆
山羊豆碱
十烷双胍与十二烷双胍的结构
双胍三兄弟 二甲双胍重归人们视野时，已经又过去了近20年时间。1949年，菲律宾医生Garcia认为二甲双胍具有抗感染、抗病毒、抗疟疾与退热、止痛作用，并将其用于治疗流感，同时发现其能够降低患者血糖且未引起其他不良反应。 真正使二甲双胍获得重视的关键人物当属法国糖尿病学家Sterne（1909—1997）。 Jean Sterne与二甲双胍 他早年求学时曾研究过山羊豆碱的降血糖作用，1956年在法国医药公司AronLaboratories与Laennec医院（Hôpital Laennec）供职时就对双胍类药物的降糖功效进行了研究，1957年Sterne通过临床试验证实了二甲双胍的降血糖功效，并发表了相关论文。他为二甲双胍起名为“Glucophage”，意为“噬葡萄糖者（glucose eater）”，中文译作“格华止”，此名称使用至今。这一成果很快引起了医学界的关注，同年二甲双胍开始作为胰岛素的替代药物在法国上市用于治疗T2DM，1958年二甲双胍在英国获得使用批准，1972年又成功在加拿大上市。 就在此时，另外2种双胍类药物开始登场。1957年，美国维生素公司（US Vitamin Corporation）的Ungar、Freedman与Shapiro发现了苯乙双胍（phenformin），并报道了其降血糖效果的临床试验结果；1958年Mehnert与Seitz报道了丁双胍（buformin）的研究结果。 苯乙双胍和丁双胍 美国汽巴-嘉基（Ciba-Geigy）公司很快将苯乙双胍推上市场，商品名为DBI，而丁双胍也在德国成功上市，商品名为Silubin。 二甲双胍在法国上市，苯乙双胍在美国和北欧国家上市，丁双胍则在德国上市。在最初的竞争中，由于降糖作用较弱，与降糖作用强大的苯乙双胍相比，二甲双胍几乎没有什么竞争力，其应用几乎只限于法国。苯乙双胍在60年代大出风头，但“人无千日好，花无百日红”，美国科学家逐渐发现其导致乳酸酸中毒的风险较高，而这种并发症死亡率较高。 1968年，美国大学联合糖尿病研究计划（University Group DiabetesProgram，UGDP）的研究结果显示，苯乙双胍可增加心血管疾病的病死率，70年代苯乙双胍导致乳酸中毒的风险被美国科学家发现，其并发症致死率很高，从1973年起苯乙双胍的销量开始减少，1976年美国FDA对苯乙双胍提出退市建议，并于1977年正式启动法律程序，至1978年底苯乙双胍在美国退市。由于同为双胍类化合物，二甲双胍也受到了这一不良反应事件的严重影响，再次陷入了艰难处境之中。 东山再起和循证医学 苯乙双胍退市之后，Sterne等研究者没有打退堂鼓，仍然坚持进一步探索，随后陆续进行的研究发现，二甲双胍与磺脲类口服降糖药具有完全不同的作用机制——由于分子结构与苯乙双胍不同，它不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟，只是当时这一顾虑被主观夸大而已。 当人们对二甲双胍还持有偏见的时候，关于这一药物认知的最终改变已经伴随着科学思维的变革悄然而生。循证医学（evidence-based medicine）的观念逐渐深入人心，其思想的实践为科学研究与临床治疗提供了大量的实证依据，不仅极大地影响了世界各国的与科研、医疗活动与卫生决策，也使人们对疾病、药物与医疗的认识发生了革命性的改变。虽然循证医学的概念20世纪90年代才正式被提出，但是一些长时间、大样本、多中心、随机对照的大型临床研究其实在此前很早就已经开始进行了。 一般认为，循证医学方法完整应用于临床实践研究的起步标志之一就是在糖尿病研究领域著名的“英国前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）”，这项计划由英国牛津大学Turner教授与Holman教授主持，从1976年开始设计筹备，于1977年正式启动，对英国23个临床试点5 102名T2DM患者（发表研究报告中选取患者人数为3 867）进行了研究，整个过程至1997年结束，共持续20年，是迄今为止时间最长的一次医学研究，也是糖尿病治疗研究乃至人类医学史上一座划时代的里程碑。1998年，UKPDS官方报告在英国著名医学杂志《柳叶刀》（Lancet）上发表，其中通过大量的临床实验充分肯定了二甲双胍的降血糖作用，同时其心血管保护效果也得到证实。这一报告为此后世界范围内糖尿病的防治规范和指南的制定带来了深远的影响，也推动二甲双胍成为治疗T2DM的一线药物。 1994年，美国FDA批准二甲双胍用于治疗T2DM，1995年由百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb Co.）生产正式在美国上市。 续写神话 至今二甲双胍已上市60余年，重新审视二甲双胍的发展历程，总会给我们带来一些启示。随着研究深入，二甲双胍也被冠以众多降糖外的功效，真可谓老树发新芽...... 关于该药物降糖之外的作用可参考昨日的文章： 参考：
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