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CK注： 查房时已经多次表达了类似的观点：即目前的原醛症（PA）诊断纳入了很多以前曾经是原发性高血压的人群，现在的原醛症似乎已经变得并不罕见；即使如此，原醛症疾病谱扩张的步伐似乎没有停止；但硬币的另一面，是PA过度诊疗的嫌疑，即在医疗资源相对匮乏的时代，一个已经变得普遍的疾病是否需要在诊断和/或治疗上大动干戈、花费如此代价，尤其是PA纳入了很多在临床上看似表现轻微的患者群。 原醛（PA）在提出时就被认为是一种RAAS调节异常的临床综合征，其在病理生理研究上攻城略地，逐渐纳入临床中表现相对较轻（低肾素性高血压，控制不难，血钾不低）的患者，甚至未来可能部分血压正常的人群也可能成为这一疾病的疾病谱早期人群（就如同糖尿病前期）。PA这种疾病谱扩张，都是基于病理生理上核心的“非依赖于或独立于肾素-血管紧张素II系统的自主/相对自主的醛固酮分泌”（无论分泌多少），有着系统的理论依据。但是也应看到，原醛症是一组完全缺乏组织病理学诊断金标准的临床综合征，这给PA临床研究带来了巨大的随意性，经常会看到这样的文章：用PA的临床诊断来衡量各生化诊断方法或试验的诊断效率，而这个临床诊断本身就是来自于各种各样试验结果所最终判定，这是一个缺乏组织病理学金标准的从临床到临床的诊断怪圈。即使如此，PA的RAAS的调节障碍，可能对很多临床高血压（包括PA和非PA）有重要意义，这也间接体现在2018年美国AHA顽固性高血压的科学声明（Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management：A Scientific Statement From the American Heart Association.）对于盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯或依普利酮的作用的肯定。在这一声明中，盐皮质激素受体拮抗剂在顽固性高血压的血压控制中有重要的地位。 但另一方面，原醛症诊断流程是相对比较复杂的，目前所建立的ARR及后续的确诊试验+影像+AVS等的定性、定位流程已经考虑到这一点并兼顾了性价比，即使如此，对于已经是“不罕见”的疾病，这种方式显得相对冗长、复杂和昂贵，这也让表现较轻微的PA患者群在诊断（是否需要或者有必要）上的性价比大打折扣。另外，原醛症诊断下(尤其是表现较轻的病例）的针对性治疗能否获益仍然是一个大大的问号，目前所有“有力”的获益证据都是基于原醛患者与原发性高血压患者（在匹配了一些如年龄、性别、高血压程度等参数后）在流行病学调查中的并发症发生情况的对比，而治疗获益的观察尤其是对特醛药物治疗获益的观察，缺乏高质量的随机对照研究，其诊断和治疗否能带来足够的获益仍有争议。 基于原醛症的发病率可能较高，2016年美国内分泌学会联合全球多个国家相关学会的指南第一次指出原醛症是一个重要的公共健康问题，并且在2008年版本和2016年版本的指南中都提出了进行病例发现的人群筛查范围，这一范围主要是在难治性或中重度高血压人群中（当然还包括低血钾、肾上腺意外瘤、睡眠呼吸暂停综合征、家系等考虑）进行病例侦测或发现，根据这一病例筛查范围的建议，相当高比例的高血压患者会接受筛查，指南也指出"这不是一个完美的建议，而是号召医师们重视和加强对原醛高危患者的筛查”。筛查率增加所带来的，是"后续操作需求也将增加"。并认为"会有更多的PA患者将受益于这种需求驱动的诊断和有效治疗"。但如此庞大的患者群无疑大大加重的医疗系统的负担。此外，每年从如AVS等复杂且昂贵的操作中带来获益的患者群极为少数，这一点从零星的AVS病例文献就大致了解，这些文献都是仅仅数十例的报告，而且纵观全球，能高效准确的进行AVS的中心也寥寥无几，最关键的是，获益的大小也无法判定，这也提示一些复杂的诊断方法和操作可能并不适于看似越来越普遍、并且还在不断扩展疾病谱的原醛症。因此，在临床上更简便、廉价、并兼具准确性的诊断方法应用之前，似乎原醛症本身有过度诊疗的嫌疑，解除嫌疑的途径就是提高疾病的阈值，重点关注那些更可能受原醛影响而且影响较大的人群。 无论怎样，对于原醛症的基因、临床和基础研究，让我们对于血压的调节和病理生理机制有着更充分的认识，针对醛固酮分泌和作用的靶向干预也许会让更多的人获益，这也适应了目前对于疾病治疗的个体化和精准化的趋势。无论是PA的扩张还是对PA的质疑，临床实际都需要进行平衡。以下译文来自最新的Endocrine Reviews，其部分观点很有可能在下一次的原醛指南（上一版是2016年）中有所体现，但是争论依旧。本人欣赏其对病理生理及病因的总结，但对文中关于临床诊治路径修改的部分观点有所保留，原因如前述。 原发性醛固酮增多症的特征在于醛固酮分泌独立于肾素、血管紧张素II和血钠状态。原发性醛固酮增多症的危害主要是由盐皮质激素受体的过度激活所导致，这些危害包括容量扩张、高血压、低钾血症和代谢性碱中毒，同时，也增加了心血管和肾脏疾病的风险以及死亡风险。几十年来，原发性醛固酮增多症的定义、诊断和治疗方法逐渐规范和统一，通常更集中于发现和诊治哪些较为严重的和有典型表现的病例。然而，新出现的证据表明，原发性醛固酮增多症的患病率远高于此前所认识的，并且较轻的和非经典形式的肾素非依赖性醛固酮分泌也可导致心血管风险增加，而这种情况可能很常见。为预防醛固酮介导的终末器官并发症，需要提高诊断所有形式的原发性醛固酮增多症的能力，同时优化治疗方法，以便充分降低心血管和肾脏疾病的过度风险。 在这里，我们提出了一种生理学方法来考虑原发性醛固酮增多症的诊断、发病机制和治疗。我们回顾的证据表明，原发性醛固酮增多症在严重程度上表现出广泛的疾病谱，并且无论是轻微的还是严重的情况，均与心血管风险相关。此外，我们回顾了来自基因研究的新证据，这些证据开始为原发性醛固酮增多症的发病机制提供理论解释，并与其表型严重程度谱和流行程度有关。 最后，我们回顾了临床研究，提供对治疗原发性醛固酮增多症的最佳方法的意见。 要点 原发性醛固酮增多症的特征在于醛固酮分泌独立于肾素和血管紧张素II和钠状态。 原发性醛固酮过多症的危害是由盐皮质激素受体的过度激活所导致的，这些危害包括容量扩张、高血压、低钾血症和代谢性碱中毒，同时也增加了心血管和肾脏疾病风险以及死亡风险。 原发性醛固酮增多症在严重程度上表现出广泛的疾病谱，从轻微到显著均与心血管风险的增加相关。 新出现的证据表明，原发性醛固酮增多症的患病率远高于此前所认识的，并且较轻和非经典形式的肾素非依赖性醛固酮分泌可导致心血管风险增加，这种情况可能很常见。 遗传和基础研究已经提出了对原发性醛固酮增多症发病机制的潜在解释，以及与其表型严重程度谱和患病率的理论联系。 最近的人群队列研究提供了治疗原发性醛固酮增多症的最佳方法的意见。简单地使原发性醛固酮增多症的血压正常化可能不足以最佳地减少心血管和肾脏疾病；相反，努力抵消病理性醛固酮-MR相互作用的影响可能是必要的。 引言 INTRODUCTION 醛固酮和原发性醛固酮增多症的简史 托马斯·艾迪生（Thomas Addison）于1855年发表了他关于“肾上囊病（the Supra-Renal Capsules）”的开创性观察，他描述了一系列患者，这些患者在疾病长期进行性加重后均死亡，其特征是疲劳、循环衰竭和色素过度沉着过度，他在文中描述： “在我见过的大部分病例中，患者的一般健康状况逐渐恶化；无论是身体上还是精神上都会变得倦怠和虚弱，脉搏微弱......而且偶尔会出现呕吐，在某种情况下既紧急又表现的令人痛苦；并且患者表现出脑循环障碍迹象的情况并不罕见。尽管血液循环微弱、贫血和全身虚弱的体征明确......但.......我们发现的最显着的体征，据我所知是皮肤中发生的特征性变色。“ “The patient, in most of the cases I have seen, has been observed gradually to fall off in general health; he becomes languid and weak, indisposed to either bodily or mental exertion, the pulse small and feeble, or perhaps somewhat large, but excessively soft and compressible….and there is occasionally actual vomiting, which in one instance was both urgent and distressing; and it is by no means uncommon for the patient to manifest indications of disturbed cerebral circulation. Notwithstanding these unequivocal signs of feeble circulation, anaemia, and general prostration, neither the most diligent inquiry, nor the most careful physical examination, tends to throw the slightest gleam of light upon the precise nature of the patient’s malady...but with a more or less manifestation of the symptoms already enumerated, we discover the most remarkable, and, so far as I know, characteristic discoloration taking place in the skin.”
1954年，杰罗姆·康恩（Jome Conn）首先注意到一种周期性肌无力、手足抽搐、感觉异常、低钾血症、高钠血症、碱中毒和没有库欣综合征表现的高血压综合征，尿醛固酮显着升高。这些发现于1955年被报道为“原发性醛固酮增多症PimryAldostonism”的新临床综合征，直到当年年底，至少有30例类似病例得到确认。重要的是，这一发现，在医学领域迅速认识到原发性和继发性醛固酮增多症的概念。继发性醛固酮增多症被认为是醛固酮的生理或正常增加，以响应“肾素增加和血管紧张素II的产生引起的”细胞外液体积(xtcllulr fluid volum变化“、”组织电解质浓度(tissue ltolte onntrtions)的变化“和”肾血流动力学(rnl dnmis)的变化“，以及影响相对较小的因素如促肾上腺皮质激素（ACTH）的增加。相反，原发性醛固酮增多症的特征是，即使抑制（或监测不到）肾素和血管紧张素II，仍有不适当的醛固酮分泌和盐皮质激素活性，以及体液容量的扩张。在最初描述原发性醛固酮增多症以后的十年内，已经比较清楚的是：醛固酮瘤（APA）的手术切除可以治愈醛固酮过量、改善血压，并导致肾素从抑制状态恢复到可检测水平。 直到1975年，原发性醛固酮增多症仍被认为是“高血压的罕见原因”，当时报道高血压人群中发病率为0.46％至1.0％，即使如此，这些比率也被认为是过高估计。然而，值得注意的是，Conn根据他自己的临床和研究经验，假设原发性醛固酮增多症不应仅仅被认为只具有显著高血压和低血钾等严重表型，而可能起病更早，甚至正常血压和血钾的患者中就可能起病；因此，他预言并推测，原发性醛固酮增多症的患病率可能相当高，而且许多轻度/亚临床或非经典病例可能尚未被发现。数十年后的今天已经证实确实如此，原发性醛固酮综合征的定义和诊断标准的变化最终决定了其普遍性和相关关系。在这方面，20世纪60年代和70年代是高血压研究取得巨大进步的标志性时代，期间认识到一种原发性高血压的表型，这种表型的高血压合并有较低或者被抑制的肾素，并且没有显著增高的醛固酮水平（正是因为醛固酮升高不显著，而不考虑原发性醛固酮增多症），但这些患者存在轻度盐皮质激素过度分泌综合征的特征。这一对“低肾素性高血压”表型的研究标志着一系列具有挑战性和启发性的研究的开始，这些研究有助于描述自主的和肾素非依赖性醛固酮增多症的流行，并且在严重程度上可能延伸扩展，可能涵盖或跨越了原发性醛固酮增多症的影子。 本文简介 本文将全面讨论原发性醛固酮增多症，从有明显表现的疾病表型、到轻度和非经典/亚临床形式的疾病表型。这篇文章将由一系列看似简单的问题构成，但实际上这些问题很复杂，其中一些甚至是未解决的问题。 什么是原发性醛固酮增多症？ 首先，我们将回顾醛固酮调节的正常生理学，并同时兼顾原发性醛固酮增多症的病理生理学特征，以及在其产生过程中如何检测和发现。检测醛固酮生理学中微妙的调节紊乱的能力，可以使人们认识到自主性醛固酮增多症的严重程度的疾病谱，而我们目前可能仅在临床环境中检测到其中一小部分。自Conn最初的描述以来，我们现在明白原发性醛固酮增多症并不罕见，相反，它可能是高血压和心血管疾病共同的发病机制之一。然而，目前公认的原发性醛固酮增多症的诊断标准没有得到应有的充分使用，此外，检测疾病早期哪些较轻微的原发性醛固酮增多症的诊断方法尚未确定。 此小节包括： 1. 正常醛固酮生理学 2. 原发性醛固酮增多症的病理生理学 3. 人类原发性醛固酮增多症的心脏代谢结局 4. 高血压患者原发性醛固酮增多症的患病率和严重程度 5. 血压正常的原发性醛固酮增多症表型的患病率和严重程度谱 6. 现在和未来诊断原发性醛固酮增多症的方法 什么原因导致原发性醛固酮增多症？ 我们对原发性醛固酮增多症发病机制的理解在过去十年中经历了复兴。近期的几篇文献，全面综述了重塑我们对原发性醛固酮增多症发病机制认识的遗传进展，因此本节仅就此内容简要回顾。 此外，我们将回顾肾上腺组织病理学的观察结果，来看一看如何从这一角度重塑我们对原发性醛固酮增多症的发病机制和进展的认识。 此小节包括： 1. 原发性醛固酮增多症的遗传和分子发病机制介绍 2. 家族性原发性醛固酮增多症的遗传学研究 3. 散发性原发性醛固酮增多症的遗传学 4. 原发性醛固酮增多症的表观遗传学 5. 原发性醛固酮增多症和产生醛固酮的组织细胞形态 6. 原发性醛固酮增多症发病机制和流行病学模型建议 如何治疗原发性醛固酮增多症？ 最初的几十年来，这个问题的答案似乎很简单：手术---如果可能的话，去除醛固酮过量的单侧来源。在无法手术或双侧肾上腺来源的醛固酮过量时，终生MR（醛固酮受体）拮抗剂治疗以阻断醛固酮作用。然而，最近越来越明确的是，使用MR拮抗剂的药物治疗可能无法充分降低产生不良心血管、肾脏和死亡率结局的过度风险。在这里，我们将整理这些证据并提出改进的治疗方法，以消除原发性醛固酮增多症的心血管风险。 此小节包括： 1. 膳食钠限制 2. 原发性醛固酮增多症的内科与外科治疗 3. 使用现有证据优化治疗 有些问题在本综述中不会得到彻底解决，包括原发性醛固酮增多症的定位和影像检查的更新，以及肾上腺静脉取血的应用和功效。这些内容在近期的综述中已经较为详细的论述，包括原发性醛固酮增多症的诊断、发病机理和治疗的更新，但这里将不再讨论它们。 内分泌代谢病权威知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病诊治规范 @CK医学科普
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