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3. PA如何治疗？ 3. HOW SHOULD RIARY ALDOSTERONISM BE TREATED? 鉴于病理性醛固酮-MR相互作用对血压、心脏代谢、肾脏疾病以及死亡的不利影响，建议采取减少醛固酮分泌或阻断醛固酮作用的治疗方法。前述Monticone等人使用血压匹配的原发性高血压作为对照所进行的研究，已经表明，原发性醛固酮增多症患心血管疾病的风险过高可能与血压本身的影响无关。 因此，简单地使原发性醛固酮增多症中的血压正常化可能不足以最佳地减少心血管事件的发生。 相反，努力中和病理性醛固酮介导的MR激活的作用可能是必要的。 01. 饮食、药物和治疗 01-1 限制膳食钠 直接针对血压的治疗是至关重要的。由于许多原发性醛固酮增多症患者具有抗性高血压，因此使用包括MR拮抗剂的多药方案是常见的，并且是推荐的临床治疗。与原发性高血压一样，限制膳食钠同样推荐用于原发性醛固酮增多症。原发性醛固酮增多症中的膳食钠限制可有效降低血压，并可使MR拮抗剂的作用更有效。 可以从生理学角度考虑膳食钠限制的影响。显著减少钠摄入可引起体积收缩并进一步减少肾单位中钠的远端递送，从而减少钠重吸收和钾离子/氢离子的排泄。膳食钠限制的量通常在原发性高血压中是特殊规定的。例如，美国心脏协会等组织建议每天摄入少于100mmol的钠，对于原发性高血压患者，每天摄入的钠应少于65mmol。尽管有这些建议，美国平均每人每天仍然深入超过150mmol的钠，这也表明日常生活中膳食高钠的普遍存在，以及难以将建议转化为实践和社会规范。 对于原发性醛固酮增多症患者，在钠限制方面进行同样或类似的推荐是否适当尚不清楚。在一项研究中，在确诊为原发性醛固酮增多症的79名参与者中，由专业临床研究中心营养师提供的钠限制性饮食，每天<50 mmol，持续近一周，使得参与者中超过50%的人肾素升高，并且醛固酮-肾素比率正常化（这组人群在低钠饮食情况下ARR的正常化，使其在原发性醛固酮增多症筛查时结果可为阴性）。因此，当在原发性醛固酮增多症中存在明显的饮食钠限制时，它可以足以限制远端钠递送以逆转体积膨胀、显着增加肾素、使ARR正常化，并减少低钾血症以及可能消除疾病的病理后果。然而，这种程度的饮食钠限制对于实际实施和坚持是具有挑战性的。 01-2 原醛治疗：药物 vs 手术 （美）内分泌学会临床实践指南建议对单侧PA患者进行腹腔镜肾上腺切除术，对患有双侧原发性醛固酮增多症、或不愿、或无法接受手术的患者进行MR拮抗剂终身内科治疗。这种观点已经有数十年，基于的假设是手术和药物治疗可以缓解或逆转由醛固酮-MR相互作用诱导的心血管疾病。值得注意的是，没有强有力的随机临床试验来证实这种推测的治疗效果。然而，来自队列研究的越来越多的证据表明，与在医学上阻断醛固酮的作用相比，通过手术去除自主醛固酮分泌的来源可以使心血管风险降得更低，以及获得更好的生活质量。 肾上腺切除术已被证明在治疗醛固酮增多症和低钾血症方面非常有效，或者治愈高血压，或者能显着降低高血压的严重程度。评估PA的药物治疗和外科治疗之间的疗效比较和/或差异的研究总是具有挑战性，因为这些患者群体存在固有差异，可能影响未来的风险评估。患有单侧疾病的患者，通常年龄较小且患有更严重的高血压。相比之下，患有双侧病变的PA患者通常年龄较大，更为隐匿，诊断时高血压和醛固酮增多症可能已经存在很长时间，并且非白人患者更常见。因此，最有启发性的研究是那些在比较和对比疗效结果时试图平衡这些差异的研究。 例如，在最近的一项大型队列研究中，对602例原发性醛固酮增多症患者进行了盐皮质激素受体拮抗剂（螺内酯和/或依普利酮）治疗，41853例年龄匹配的原发性高血压患者具有相似的血压和降压药物，其心血管事件的发生风险在药物治疗的PA患者中显著增高。尽管对原发性高血压具有相似的纵向血压控制水平，平均低于140/90 mmHg，使用MR拮抗剂治疗的PA患者调整后的心肌梗死、心力衰竭住院或中风的风险增加了两倍，调整后的10年累计复合事件发生率相对较高，每100人高出14次事件。此外，用MR拮抗剂治疗的原发性醛固酮增多症患者发生心房颤动的风险高出93％、发生糖尿病的风险高26％、事故死亡风险高34％。重要的是，这些心血管事件以及死亡和心房颤动的过度风险与肾素活性相关：原发性醛固酮增多症与年龄匹配和血压相似的原发性高血压相比-----用更高剂量的MR拮抗剂治疗的原发性醛固酮增多症患者，其肾素活性显着增加，其治疗的结果无过度风险；而用较低剂量的MR拮抗剂治疗的患者，其肾素活性仍然受到抑制/检测不到，心血管事件和心房颤动的风险几乎增加了三倍，死亡风险增加了63％ （图6）。 图6 与原发性高血压相比 药物和手术治疗PA的复合CV事件发生率 图注：与年龄匹配及血压水平相似的原发性高血压患者相比，使用MR拮抗剂治疗的原发性醛固酮增多症患者，如果肾素仍然受到抑制，其发生心血管事件（心肌梗死，中风，心力衰竭住院）的风险几乎高出3倍；相比之下，原发性醛固酮增多症患者接受MR拮抗剂治疗后肾素增加的患者，以及单侧原发性醛固酮增多症患者接受外科肾上腺切除术治疗的患者，与原发性高血压相比心血管事件发生风险无显着差异。 在心房颤动和死亡的风险方面观察到类似的发现。虚线表示未调整的累积发生率曲线；实线表示调整后的累积发生率曲线. PRA =血浆肾素活性; MR =盐皮质激素受体 相比之下，205例接受根治性手术肾上腺切除术治疗的单侧原发性醛固酮增多症患者，发生心血管事件、心房颤动和死亡的风险与年龄匹配和血压相似的非PA的原发性高血压患者无差异（图6）。 因此，纵向数据确实支持MR阻滞作为原发性醛固酮增多症的治疗方法是有价值和有效的；然而，其效果可能取决于是否实现了足够的MR阻断。血压和/或钾正常化是重要的MR阻滞的临床标志，但肾素是否持续被抑制可能成为次优MR阻滞的生物标志物，因为MR拮抗剂治疗后肾素升高可反映MR的最佳阻断（肾和肾外MR），其对应于心血管事件、死亡和心房颤动的风险较低，与手术肾上腺切除术治疗原发性醛固酮增多症的风险相似（图7）。 图7 PA使用MR拮抗剂药物治疗的优化 图注：盐皮质激素受体拮抗剂在主细胞中的作用导致上皮钠通道介导的尿钠重吸收减少，并因此减少体积膨胀和钾和氢离子排泄。 如果该作用的效果足够，则血管内容积的收缩可能导致相对的肾脏低灌注和肾小球旁细胞分泌的肾素增加。 因此，肾素从抑制状态到未抑制的升高状态可以作为原发性醛固酮增多症中最佳盐皮质激素受体拮抗作用的生物标志物. MR =盐皮质激素受体; ENaC =上皮钠通道;NA =钠;K =钾;H =氢; AngII =血管紧张素II;CL = choloride;HCO3=碳酸氢盐。 这些发现在其他队列研究中得到了回应，这些研究表明，与原发性高血压相比，肾上腺切除术或更强的MR拮抗剂治疗可以降低糖尿病和死亡风险，并且原发性醛固酮增多症的肾上腺切除术可以减轻发生房颤的过度风险，但MR拮抗剂的药物治疗可能没有这种作用。队列研究还表明，用MR拮抗剂和手术治疗原发性醛固酮增多症可降低肾小球滤过率，这是因为容量扩张的减轻和肾小球滤过的改变；事实上，治疗前醛固酮越高，手术后肾功能（肾小球滤过率）下降越大。然而，与年龄和肾小球滤过率匹配的原发性高血压患者和接受肾上腺切除术的患者相比，接受MR拮抗剂治疗的患者发生慢性肾病的风险要高得多。事实上，在原发性高血压患者和原发性醛固酮增多症的手术治愈患者中，肾小球滤过率与年龄相关的下降相似，而单独使用MR拮抗剂进行药物治疗的原发性醛固酮增多症患者的这种下降速度加快。这强调了另一点：虽然原发性醛固酮增多症的激进的MR拮抗剂治疗看似是理想的，但实现起来往往具有挑战性。一些患者尽管已经使用了高剂量MR拮抗剂，但仍然难以控制血压并抑制肾素活性。此外，当使用MR拮抗剂时，肾小球滤过率的下降增加了高钾血症的风险，从而潜在地限制了MR拮抗剂激进给药剂量，并且可能使MR阻滞不充分和肾损伤恶性循环持续化。最后，螺内酯的抗雄激素作用可能导致在男性中的副作用，从而限制了高剂量螺内酯的应用。 应该注意的是，上皮钠通道拮抗剂，例如阿米洛利和氨苯蝶啶(triamterene)，对于原发性醛固酮增多症中的血压和钾控制也是有效的。鉴于原发性醛固酮增多症的病理生理学是通过上皮钠通道介导的，这是合理的（图7）。然而，当肾功能受损时，这些药物也可能诱发高钾血症，而且它们没有MR阻断作用；因此，除了血压控制之外，长期使用ENaC抑制剂是否能为MR拮抗剂提供类似的心血管风险降低尚不清楚。 分泌代谢病权威知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病诊治规范 @CK医学科普
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